Farmakološko liječenje kognitivnih poremećaja

Premda je Alzheimerova bolest neizlječiva, a njezino napredovanje (unatoč primjeni lijekova specifičnoga djelovanja na kognitivna oštećenja) neminovno, antidementivi danas su standardna farmakoterapija kognitivnih oštećenja u oboljelih od Alzheimerove bolesti (AB). S obzirom na heterogenu etiologiju bolesti, liječenje je simptomatsko, a pokazalo se učinkovitim jer pomaže u odgađanju početka AB i/ili usporuje njezinu progresiju. Antidementivi poboljšavaju kogniciju, usporuju progresiju bolesti i poboljšavaju bolesnikovo opće funkcioniranje. Posebno je važno to što liječenje antidementivima znatno smanjuje pojavnost bihevioralnih i psihičkih simptoma, poboljšava komunikaciju s bolesnikom, omogućuje veću i dulju samostalnost bolesnika u aktivnostima svakodnevnog života, što sve zajedno olakšava skrb njegovateljima i produljuje vrijeme do bolesnikova smještanja u ustanovu. Premda se postojeći antidementivi još ne ubrajaju u skupinu lijekova koji mijenjaju tijek bolesti (engl. disease-modifying drug), oni itekako pridonose lakšem postizanju ciljeva liječenja u oboljelih od AB u okvirima sadašnjih mogućnosti, a to su:

• usporiti napredovanje bolesti
• zadržati što dulje neovisnost, inicijativu i sudjelovanje u društvenim aktivnostima osobe oboljele od Alzheimerove bolesti
• održavati kognitivne sposobnosti i što dulje očuvati socijalne vještine
• očuvati pokretnost i tjelesnu kondiciju
• smanjiti broj hospitalizacija i odgoditi smještanje u ustanovu
• smanjiti patnju i obiteljski distres
• poboljšati kvalitetu života oboljelih i njihovih obitelji – njegovatelja.

Antidementivi

Učinkoviti lijekovi iz skupine antidementiva koji se danas primjenjuju u liječenju AB jesu inhibitori acetilkolinesteraze (AchE), koji smanjuju razgradnju neurotransmitora acetilkolina,kojeg u mozgu oboljelih od AB nedostaje. Ta skupina lijekova razvila se na temelju kolinergičke hipoteze nastanka AB koja podrazumijeva selektivnu degeneraciju kolinergičkih neurona u Meynertovu području, što rezultira smanjenjem kolinergičke neurotransmisije u moždanoj kori i dovodi do deterioracije kognitivnih funkcija koje su uočljive u AB. Kolinergička je hipoteza dovela do razvoja prve simptomatske farmakoterapije AB, odnosno inhibitora acetilkolinesteraze.

Američka Agencija za hranu i lijekove (engl. Food and Drug Administration – FDA) odobrila je šest lijekova za liječenje AB: takrin, donepezil, galantamin, rivastigmin (i kod demencije u Parkinsonovoj bolesti), memantin i fiksnu kombinaciju donepezila i memantina. Tri lijeka iz skupine inhibitora acetilkolinesteraze (takrin, rivastigmin i galantamin) odobrena su za liječenje blage do umjerene AB, a jedan (donepezil) ima službenu indikaciju za sva tri stadija AB. Memantin, koji je antagonist N-metil-D-aspartat (NMDA) receptora, registriran je za liječenje umjerene do teške AB.

Takrin je prvi antidementiv, registriran je 1992. godine i danas ima više povijesnu nego praktičnu ulogu.Naime, takrin se izbjegava u liječenju AB zbog svoje hepatotoksičnosti.

Memantin je najnoviji antidementiv, ali i on je na svjetsko tržište izašao relativno davno, tj. 2003. godine.

Općenito govoreći, novi su antidementivi sigurni lijekovi koji se dobro podnose.

Kolinergičke se nuspojave, u pravilu, pojavljuju na početku terapije lijekovima iz skupine inhibitora acetilkolina, a uglavnom su blage i prolazne. Nove mogućnosti aplikacije antidementiva (transdermalni flasteri) poboljšavaju suradljivost i smanjuju nuspojave.

Donepezil

Donepezil je prvi izbor u liječenju blagog i umjerenog AB, međutim,rabi se i u liječenju teškoga stadija AB; ako se na njegovu primjenu ne dobije zadovoljavajući terapijski odgovor, drugi je izbor u farmakoterapiji rivastigmin ili galantamin. Nuspojave inhibitora AchE uglavnom su gastrointestinalne (mučnina,povraćanje, proljev, anoreksija, gubitak tjelesne težine), koje su uglavnom blage i prolazne i pojavljuju se većinom samo na početku liječenja. Kako bi se ublažile nuspojave vezane za probavni sustav, preporučuju se spora titracija lijeka i uzimanje uz obroke. Pri nuspojavama preporučuje se usporiti titraciju i zaustaviti se na nižoj dozi lijeka dok nuspojave ne prođu ili propustiti koju dozu lijeka. Među češćim nuspojavama (1 do 10 na 100 bolesnika) prijavljeni su nesanica, halucinacije, uznemirenost, neobični snovi i nekontrolirano mokrenje). Manje često inhibitori AchE mogu uzrokovati usporenje rada srca (1 – 10 na 1000 bolesnika) pa je preporučljivo prije uvođenja lijeka učiniti EKG, posebice u osoba oboljelih od Alzheimerove demencije s pozitivnom kardiološkom anamnezom. Inhibitori AChE najučinkovitiji su u ranom (odnosno blagom do umjerenom) AB jer omogućuju kontrolu simptoma bolesti i usporuju njezinu progresiju.

Memantin

Memantin je NMDA receptor antagonist kojeg je FDA odobrio za liječenje umjerenog do teškog AB. Djelovanje memantina očituje se blokadom NMDA receptora, što ima protektivni učinak jer sprječava toksično oštećenje kolinergičkih neurona. U liječenju umjerenog do teškog AB memantin je pokazao znatno poboljšanje kognicije i svakodnevnog funkcioniranja. U kombinaciji memantina s jednim od triju inhibitora AChE deterioracija kognicije i svakodnevnog funkcioniranja bila je usporenija nego u osoba s demencijom koje su liječene samo inhibitorima AChE. Memantin ima manje nuspojava od inhibitora AchE i uglavnom ga bolesnici dobro podnose. Kombinacijom memantina s donepezilom smanjuju se gastrointestinalne nuspojave koje se mogu pojaviti pri monoterapiji donepezilom. Memantin nije hepatotoksičan i ne utječe na funkciju jetre, nego se uglavnom izlučuje bubrezima. Premda nema dovoljno podatka, preporučuje se smanjiti doza u osoba s bubrežnim zatajenjem blagog do umjerenog stupnja. Memantin se ne preporučuje za osobe u uznapredovanom stadiju bubrežnog zatajenja. Posebno je pitanje do kada se osobe koje boluju od demencije trebaju liječiti antidementivima. Preporuke su da je smisleno liječenje memantinom u uznapredovaloj fazi bolesti do MMSE > 3.

Antidementivi kao monoterapija ili kombinirana terapija

Antidementivi, kao monoterapija ili kombinirana terapija, nužni su u liječenju oboljelih od AB i čine standardnu farmakoterapiju jer poboljšavaju kogniciju, olakšavaju funkcioniranje bolesnika, smanjuju pojavnost bihevioralnih i psihičkih simptoma, produljuju vrijeme do smještanja u ustanovu te, posljedično, omogućuju bolju komunikaciju, veću samostalnost bolesnika, olakšanu skrb njegovateljima te bitno utječu na smanjenje cjelokupnih troškova liječenja i zbrinjavanja. Bez obzira na to što su danas antidementivi dostupni i kao generički lijekovi te, općenito gledajući, više ne pripadaju skupini skupih lijekova. U Republici Hrvatskoj nijedan registrirani antidementiv ne nalazi se na tzv. pozitivnoj A-listi Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje (HZZO). Velika većina ljudi s demencijom u RH ne liječi se adekvatno,iz razloga što nije u mogućnosti kupovati odnosno nadoplaćivati preporučene im antidementive. Usprkos opetovanim zahtjevima struke,dugogodišnjim zamolbama oboljelih i njihovih bližnjih, ovaj problem još uvijek nije riješen. S obzirom na navedeno, iznimno je važno rano prepoznavanje i rano dijagnosticiranje AB radi pravodobnog i kontinuiranog liječenja, kvalitetne zdravstvene i socijalne skrbi radi poboljšanja kvalitete života oboljelog i njegove obitelji, odnosno njegovatelja.

Farmakoekonomika antidementiva u liječenju Alzheimerove bolesti

Pri primjeni lijekova određene smjernice, osim kliničke opravdanosti, uzimaju u obzir i farmakoekonomske procjene. Na temelju takvih farmakoekonomskih procjena jest izdvajanje posebno definirane skupine bolesnika u kojih će primjena inhibitora acetilkolinesteraze i memantina biti opravdana i s kliničkog i farmako ekonomskog aspekta. Tako primjerice engleske (NICE) smjernice preporučuju u liječenju blage i umjerene AB, kao prvu crtu, uporabu inhibitora acetilkolinesteraze, a prema preporuci specijalista,te s utvrđivanjem progresije bolesti u bolesnika svakih 6 mjeseci uz praćenje na MMSE ljestvici. Analizom je utvrđeno da primjena acetilkolinesteraznih inhibitora (donepezila, rivastigmina i galantamina) produljuje razdoblje do smještanja bolesnika s AB u ustanovu, što terapiju čini isplativom i u financijskom smislu.

Terapiju treba započeti samo onda ako bolesnik ima osobu koja se za njega brine i koja će pratiti uzima li redovito lijek. Liječenje dozom održavanja može se nastavljati sve dok za bolesnika postoji terapijska korist. Zbog toga se klinička korist mora redovito ponovno utvrđivati. Na prekid terapije valja pomišljati onda kada više nije prisutan dokaz terapijskog učinka. Ukupni izravni troškovi skrbi za bolesnike oboljele od demencije procijenjeni su na 315 milijardi USD (2005. godine), a u 2009. godini procijenjeni se trošak penje na 422 milijarde USD. Troškovi demencije u svijetu su porasli 34 % između 2005. i 2009. godine. U navedenom iznosu izravni troškovi čine 279 milijardi USD, a 142 milijarde su troškovi neformalne skrbi. Liječenje AB uključuje farmakoterapiju kognitivnih promjena,poremećaja ponašanja, psihijatrijskih simptoma (depresije, anksioznosti, psihoze s halucinacijama ili bez njih, manije, opsesivno kompulzivnog poremećaja, ovisnosti o alkoholu), nesanice i nevoljnog poremećaja iskazivanja emocija. Prema nekim autorima, AB je, s obzirom na ukupne troškove svrstana na treće mjesto u ukupnome trošku društva (maligne i kardiovaskularne bolesti imaju viši trošak), a u SAD-u je trošak procijenjen na 100 milijardi USD. Potvrđeno je da neliječenje AB uporabom specifičnih antidementiva (npr. inhibitori acetilkolinesteraze) statistički znatno povećava uporabu lijekova iz drugih skupina (antidepresiva, antipsihotika, anksiolitika i sedativa), a dovodi i do ranije institucionalizacije (smještaj u domove) bolesnika. Navedeno povećava ukupne troškove liječenja, a to u konačnici donosi veće troškove negoli uz uporabu specifičnih lijekova poput donepezila. Istraživanje troškova i učinkovitosti provedeno u Velikoj Britaniji pokazalo je da liječenje donepezilom smanjuje izravne (institucionalizacija, ostali lijekovi i liječenje komorbiditeta) i posredne (njegovatelj) troškove za bolesnika s AB. Ostvarena je ušteda veća ako se s liječenjem počne u ranijoj fazi bolesti, tj. u bolesnika s blagim te umjerenim oblikom AB. S obzirom na rezultat ostvaren u MMSE-u te, uključujući u analizu trošak donepezila, direktni trošak drugih lijekova, ukupni direktni trošak te uključene indirektne troškove, pokazana je jasna ušteda primjenom ovog inhibitora acetilkolinesteraze. Treba istaknuti da tijekom bolesti veliku ulogu i teret podnose članovi obitelji i njegovatelji te je takva njihova skrb u obliku izostanka s posla dodatni indirektni trošak o kojem i osiguravatelj treba voditi brigu. Današnje standardno liječenje, kao što je istaknuto, jest primjena antidementiva koji djeluje na poboljšanje kognitivnih i općih funkcija, usporuju progresiju simptoma bolesti te odgađaju nastup težih faza bolesti, kao i smještanje u ustanovu. Općenito je stajalište da je ovakve lijekove potrebno primijeniti u ranoj fazi bolesti jer će tada najbolje djelovati, a ostvaruje se i veća ušteda.

Takav pristup u procjeni lijekova ove skupine prihvatio je i već spomenuti NICE kao vrlo restriktivno tijelo koje razmatra lijekove i sa stručnog i s ekonomskog aspekta. Kao što je već navedeno, Alzheimerova je bolest velik problem za oboljele starije osobe, ali i poseban izazov za njihove obitelji. Produljenjem životnog vijeka očekuje se daljnji porast broja bolesnika s AB, a troškovi liječenja takvih bolesnika već su sada znatni u razvijenim zemljama svijeta. Dosad provedene farmakoekonomske analize pokazale su pozitivan učinak (smanjenje troškova) zbog odgađanja vremena smještanja u ustanove takvih bolesnika te smanjenog opterećenja njegovatelja. Stoga možemo reći da bi uz današnje niske troškove lijekova koji čine nizak udio u ukupnim troškovima skrbi za bolesnika s AB, a prisutni su s brojnim generičkim paralelama, svakako bolesnicima trebalo učiniti dostupnom adekvatnu farmakoterapiju što prije, tj. odmah nakon postavljanja dijagnoze.

Psihofarmakoterapija bihevioralnih i psihičkih simptoma u Alzheimerovoj bolesti

Tijekom Alzheimerove bolesti i drugih demencija pojavljuje se heterogena skupina kliničkih simptoma i fenomena, koja se odnosi na poremećaje raspoloženja, emocija, percepcije, mišljenja, pojavu psihomotoričkog nemira ili retardacije, iritabilnosti, dezinhibicije, agitacije i agresivnog ponašanja, promjene teka i ritma sna – budnosti uz promjene ličnosti. U američkoj se literaturi navedeni simptomi nazivaju „neuropsihijatrijskim simptomima“, dok su ih Finkel i sur. nazvali ponašajnim i psihičkim simptomima demencije (engl. behavioural and psychological symptoms of dementia, BPSD). Napredovanjem bolesti simptomi iz kruga BPSD sve su učestaliji i smatra se da 64 % oboljelih od AB ima jedan ili više bihevioralnih ili psihičkih simptoma. BPSD je važan dio kliničke slike Alzheimerove bolesti i drugih demencija (bez obzira na etiologiju) i bolji prediktor stresa njegovatelja i brzine smještaja u instituciju nego sama razina kognitivne deterioracije. Neovisan su prediktor lošijeg ishoda bolesti praćenog kroz parametre stresa oboljelih i njegovatelja, produljenog trajanja bolničkih liječenja, brzine smještaja u instituciju, pretjerane medikacije i povećanja troškova zdravstvene skrbi.Patogeneza BPSD nedovoljno je istražena i smatra se da na pojavu simptoma iz kruga BPSD u osoba s demencijom utječe međusobno djelovanje niza bioloških, psiholoških i socijalnih čimbenika, a značajan utjecaj imaju i genetički čimbenici. Poremećaji ponašanja tako mogu nastati kod funkcionalnih promjena koje su povezane s demencijom kao što su smanjena sposobnost kontrole ponašanja, impulzivnost, pogrešno tumačenje vidnih ili slušnih podražaja, zaboravljivost, smanjena sposobnost ili nesposobnost da se izrazi potreba za zadovoljenjem gladi, žeđi, potrebe za odmorom ili snom. Ako postoje simptomi tjelesne bolesti kao što su bol, dispneja, urinarna retencija, konstipacija, može doći do pojave ponašajnih i psihičkih simptoma, jer osoba s demencijom ne može reći što osjeća i kakve zdravstvene teškoće ima. Simptomi BPSD nerijetko prikrivaju simptome pogoršanja tjelesnoga stanja ili pojave akutne bolesti. Tjelesne bolesti mogu uzrokovati pojavu delirija, a delirij koji se superponira na demenciju dodatno pogoršava poremećaje ponašanja.

Odluka o tome koje ponašanje čini poremećaj ponašanja subjektivna je, a ovisit će o toleranciji njegovatelja, kao i o životnim uvjetima oboljeloga, osobito njegovoj sigurnosti. Primjerice, lutanje može biti prihvatljivo ako bolesnik živi u sigurnoj okolini (s bravama i alarmnim sustavim na svim vratima i ulaznim vratima). Ako je osoba primjerice u bolnici, lutanje je neprihvatljivo zbog sigurnosti oboljele osobe, uznemirivanja drugih bolesnika i ometanja kućnog reda. Mnoga ponašanja (npr. stereotipna ponavljanja radnji, gomilanje stvari, stalno ispitivanje istih stvari, nesuradljivost) prihvatljivija su ako se događaju tijekom dana. Poznato je da se psihomotorički nemir i poremećaji u ponašanju pogoršavaju u sumrak, odnosno noću, a kupiranje popodnevnog nemira i uspostavljanje urednog ritma san – budnost važno je za odmor i prevenciju iscrpljivanja njegovatelja. Preporučuje se pratiti ponašanje oboljele osobe, pronaći obrasce ponašanja i prepoznati događaje koji prethode određenom ponašanju (npr. kupanje, hranjenje, odlazak u goste, gužva) i vrijeme u danu kad se ponašanje pojavljuje. Poznavanje obrasca ponašajnih simptoma važno je pri izboru metode liječenja (koja može biti farmakološka i nefarmakološka). Važno je zapamtiti kako značajne promjene u funkcioniranju i ponašanju mogu nastati zbog pogoršanja tjelesnoga stanja koje se onda isključuje fizikalnim pregledom i neurološkim pregledom, a katkad je potrebno napraviti barem rutinske laboratorijske pretrage kako bi se isključio akutno upalno zbivanje. Potrebno je zabilježiti promjene okoline (npr. promjena prostora, njegovatelja, svakodnevne rutine) jer one mogu izazvati poremećaje u ponašanju neovisno o bolesnikovu stanju. Važno je uočiti rane znakove razdražljivosti i prepoznati rizične čimbenike za agresivno ponašanje. Psihotično se ponašanje mora uočiti jer se strategija zbrinjavanja i liječenja znatno razlikuje od liječenja drugih simptoma BPSD. Pojava deluzija (sumanutosti) ili/i halucinacija upućuje na razvoj psihoze u osobe s demencijom. Potrebno je razlikovati deluzije i halucinacije od dezorijentacije, straha, razdražljivosti, nesporazuma nastalih u komunikaciji i time izazvane agresivnosti koji su česti u osoba oboljelih od svih vrsta demencije. Deluzije bez paranoje mogu se zamijeniti s dezorijentacijom. U razlikovanju može pomoći to da su deluzije obično fiksirane, dok se kod dezorijentacije izjave često mijenjaju. Primjerice, kada se ustanova za smještaj uvijek smatra zatvorom, riječ je o deluziji, a u slučaju dezorijentacije ustanova za smještaj jednom se naziva zatvorom, drugi put općinom, restoranom, bolnicom, svojom kućom i slično.

Liječenje ponašajnih i psihičkih simptoma u osoba oboljelih od demencije

Važno je poticati fizičku aktivnost, a hiperaktivnima omogućiti kretanje. Važno je prepoznati rane znakove uznemirenosti, pokušati odvratiti oboljelu osobu od štetnog i ponašanja i naučiti se suočiti s potencijalnom agresivnosti u oboljelih.

Liječenje ponašajnih i psihičkih simptoma u osoba oboljelih od demencije uopće je nedovoljno istraženo područje, puno dvojbi glede opravdanosti primjene psihofarmaka. U liječenju bihevioralnih i psihičkih simptoma demencije (engl. pokrata BPSD) pristup je individualan, a oslanjamo se na principe medicine i skrbi usmjerene prema osobi te, u pravilu, nefarmakološke metode liječenja imaju prednost. Okolina u kojoj se zbrinjava oboljela osoba treba biti mirna i prilagodljiva, potrebno je izbjegavati jake podražaje (npr. buku, jaku svjetlost, mnogo ljudi), što manje mijenjati svakodnevnu rutinu. Preporučuje se rabiti znakove koji pomažu bolesnicima da se orijentiraju u prostoru, osigurati prozore, vrata, dvorišta i vrtove. Važno je poticati fizičku aktivnost, a hiperaktivnima omogućiti kretanje. Vrijeme spavanja treba biti fleksibilno, kao i vrijeme kupanja. Nastojimo im objašnjavati postupke njege i bilo koje druge aktivnosti prije nego što ih poduzimamo. Od ključne je važnosti psihoedukacija članova obitelji odnosno neformalnih njegovatelja, ali i kontinuirana stručna edukacija osoblja, zdravstvenih radnika. Važno je prepoznati rane znakove uznemirenosti, pokušati odvratiti oboljelu osobu od štetnog i ponašanja i naučiti se suočiti s potencijalnom agresivnosti u oboljelih.

Farmakološki pristup

Anksiolitici su lijekovi koje treba izbjegavati koliko je moguće jer mogu pogoršati psihičko stanje osoba s demencijom. Primjenjuju se u osoba u kojih su uz osnovni poremećaj prisutni nesanica i tjeskoba.

Farmakološki pristup primjenjuje se samo kad su drugi pristupi nedostatni i kad je primjena lijekova nužna radi sigurnosti bolesnika i/ili njegove okoline. Premda je to načelna preporuka, to više što je učinak lijekova skroman, uporaba je psihofarmaka česta. Liječenje BPSD provodi se anksioliticima, hipnoticima, antidepresivima i antipsihoticima, ovisno o kliničkoj slici samog poremećaja. Psihofarmakoterapija se započinje oprezno uz minimalne doze i postupnu titraciju sa svrhom kontrole smetnji u ponašanju i psihičkih simptoma koji se pojavljuju u osoba oboljelih od AB i drugih demencija.

Antidepresivima se koristimo kod depresije pacijenata oboljelih od AB, koja je česta pogotovo u ranim stadijima bolesti. Odabir antidepresiva koji ne izaziva antikolinergičke nuspojave vrlo je važan. Prvi su izbor inhibitori ponovne pohrane serotonina, i to: citalopram, escitalopram i sertralin. Premda je preporuka da su antidepresivi indicirani pri depresivnom raspoloženju, klinička dobra praksa pokazuje kako antidepresivi mogu pomoći u ublažavanju razdražljivosti i agresivnog ponašanja u čijoj podlozi leži neravnoteža serotoninskog sustava. Pola najmanje uobičajene doze antidepresiva (fluoksetina, paroksetina, sertralina, escitaloprama i citaloprama) koju dajemo osobama srednje životne dobi može biti učinkovito. Preporučuje se iskoristiti sedirajući učinak mirtazepina i fluvoksamina u večernjoj dozi. Dualni antidepresivi, venlafaksin i duloksetin te mirtazepin i tianeptin, lijekovi su izbora u oboljelih od demencije u Parkinsonovoj bolesti.

Načelno je za poremećaje spavanja uputno koristiti se hipnoticima (zolpidem za usnivanje, fluzepam, midazolam i nitrazepam za poremećaje prosnivanja i ranije buđenje), tek iznimno antipsihoticima. Hipnotike preporučujemo uzimati po potrebi, ne kontinuirano, uz postavljanje realnoga cilja s obzirom na sate spavanja i potrebu za snom u osoba starije životne dobi. Potreban je oprez zbog pojave halucinatornih doživljaja kao nuspojava hipnotika. Starija skupina hipnotika – barbiturati su rezervirani za bolesnike koji ne odgovaraju na benzodiazepine uz sklonost disforiji i kognitivnoj dezorganizaciji,te veći rizik od zlouporabe.

Anksiolitici su lijekovi koje treba izbjegavati koliko je moguće jer mogu pogoršati psihičko stanje osoba s demencijom. Primjenjuju se u osoba u kojih su uz osnovni poremećaj prisutni nesanica i tjeskoba. Indikacije za primjenu anksiolitika (diazepam, alprazolam, oksazepam, lorazepam) stanja su iznimne agitacije uz agresivno ponašanje, stresne situacije, panični poremećaj, simptomi sustezanja, a propisuju se kratkotrajno kako bi se ublažila tjeskoba, ali se ne preporučuju kao dugoročna terapija. Nuspojave benzodiazepina u starijih su osoba pojava sedacije, pogoršanja kognitivnih deficita, pojava konfuzije, delirija, paradoksalno agresivno ponašanje, povećanje rizika od pada te pogoršanje disanja. Lorazepam i oksazepam, koji nemaju aktivnih metabolita, imaju prednost pred diazepamom.

Izbor antipsihotika ovisi o spektru nuspojava, mogućim interakcijama s drugim lijekovima, uz napomenu kako se antipsihotici u osoba s demencijom rabe uz oprez, postupno titriranje i redovito monitoriranje. Od  ntipsihotika starije generacije, haloperidol je relativno slaboga sedativnog djelovanja i ima manje izraženo antikolinergičko djelovanje, ali je vjerojatnije da će uzrokovati ekstrapiramidne simptome.

Primjena starijih antipsihotika (haloperidol i promazin) danas je, zbog oblika lijeka za parenteralnu uporabu, zadržana u izrazito agitiranih, agresivnih i nesuradljivih pacijenata. Od 1990. godine u off-label uporabi dolaze noviji antipsihotici (risperidon, olanzapin, kvetiapin, klozapin,aripiprazol), od kojih je samo risperidon poslije registriran za liječenje u osoba s Alzheimerovom demencijom, ali do šest tjedana. Novi antipsihotici imaju manje antikolinergičkoga djelovanja i uzrokuju manje ekstrapiramidnih simptoma od konvencionalnih antipsihotika. Metaanaliza placebom kontroliranih ispitivanja antipsihotika pokazala je kako pri uporabi antipsihotika u osoba s demencijom postoji veći rizik od mortaliteta (napose zbog veće učestalosti cereborvaskularnih incidenata), zbog čega su ti lijekovi 2005. dobili upozorenje i FDA ih je stavio u kategoriju black box warning. Prema smjernicama Američke psihijatrijske udruge (engl. American Psychiatric Association, APA), početna doza iznosi 0,5 mg za haloperdiol, 0,5 – 1 mg za risperidon, 2,5 mg za olanzapin, 12,5 mg za kvetiapin, 12,5 mg za klozapin i 2 – 10 mg za aripiprazol. Maksimalna je preporučena doza 2 mg na dan za haloperidol, 1,5 – 2 mg za risperidon, 75 – 100 mg za klozapin, 200 – 300 mg za kvetiapin, 10 mg za olanzapin i 15 mg za aripiprazol. Antipsihotici se rabe za liječenje psihotičnih poremećaja i simptoma (slušne i vidne obmane osjetila, deluzije, ideje odnosa, paranoidne i sumanute ideje) i za smirivanje i kontrolu razdražljivosti, emocionalne labilnosti, nemira i agresivnog ponašanja u oboljelih od AB. Primjenom antipsihotika druge generacije (risperidon, olanzapin, kvetiapin, klozapin, aripiprazol) postiže se stabilizacija raspoloženja uz očuvanje kognitivnog funkcioniranja, a neki od njih djeluju povoljno na usnivanje. Haloperidol i promazin su antipsihotici prve generacije koji su bili najčešće primjenjivani do 1990. godine i početka razvoja novijih antipsihotika, a danas ih primjenjujemo parenteralno u izrazito agitiranih, agresivnih i nesuradljivih pacijenata. Primjena antipsihotika prve generacije pokušava se izbjeći zbog nepovoljnog djelovanja na kognitivne funkcije, koje su ionako kompromitirane osnovnom bolešću, i zbog češćeg razvoja ekstrapiramidnih nuspojava koje dodatno otežavaju stanje bolesnika. Kvetiapin i klozapin su antipsihotici izbora u pacijenata oboljelih od demencije u Parkinsonovoj bolesti. Svi antipsihotici druge generacije uglavnom se dobro podnose, a od nuspojava mogu se pojaviti povišena razina glukoze, hiperlipidemija i povećanje tjelesne težine. U oboljelih od cerebrovaskularnih bolesti potreban je povećan oprez pri primjeni antipsihotika novije generacije, uzimajući u obzir njihov profil nuspojava.

U osoba s frontotemporalnom demencijom, odnosno u bolesnika s dezinhibiranim ponašanjem, oscilacijama u raspoloženju, impulzivnosti, nakon moždanog udara, odnosno u slučaju pojave epileptičnih napadaja, antiepileptici ili stabilizatori raspoloženja, kao što su karbamazepin, valproat, gabapentin i lamotrigin, mogu biti korisni za kontrolu simptoma. Kao stabilizatori raspoloženja korisni su se pokazali i sulpirid i klonazepam. Kod ovih lijekova potrebna je pažljiva titracija.

Dijagnosticirati BPSD iznimno je važno kako bi se psihofarmakološkim liječenjem ublažili i kontrolirali simptomi te omogućilo što bolje funkcioniranje bolesnika, ali posredno i cijele obitelji, odnosno njegovatelja koji se o njemu brinu, a sve zajedno kako bi se što bolje mogao planirati daljnji način liječenja i pružanje što kvalitetnijih zdravstvenih i socijalnih usluga.

Psihofarmakološko liječenje – nuspojave i interakcije

Osobito je važno istaknuti rizik od interakcija antidepresiva skupine SIPPS s varfarinom (produljenje protrombinskog vremena, PV) odnosno rizik od gastrointestinalnog krvarenja u interakciji s acetilsalicilnom kiselinom.

Alzheimerova bolest, kao i druge demencije česte su u osoba starije životne dobi u kojih liječenje psihofarmacima prati više poteškoća vezanih za postojeće kronične bolesti, uzimanje drugih lijekova i kognitivna oštećenja. Naime, više od 80 % osoba starijih od 65 godina ima jednu kroničnu bolest; oko 20 % osoba starijih od 75 godina ima šećernu bolest. Osobe starije od 65 godina u prosjeku uzimaju više od 4 do 5 lijekova za različite bolesti. Pri uvođenju psihofarmaka svakako je nužan dodatan oprez jer su nuspojave u dobi nakon 70. godine oko sedam puta veće nego u dobi nakon 20. godine, kao i različite interakcije između pojedinih skupina lijekova. Uputno je držati se sljedećih preporuka:

• odlučiti se za psihofarmake samo kada je to nužno;
• svrha je liječenja povećati kvalitetu bolesnikova života, ali i njegovih bližnjih, zadržati osobu zbrinutu u krugu obitelji i zajednice, odgoditi smještanje u ustanovu;
• krenuti s najnižom dozom i polagano titrirati lijek (po načelu go low and go slow);
• pojednostavniti terapijsku shemu sukladno postavljenom terapijskom cilju;
• izbjegavati jednokratne doze zbog naglih porasta koncentracije lijeka u plazmi;
• primjenjivati likvidne ili lako topljive formulacije (ako postoje);
• izbjegavati kombinacije lijekova, napose one sedativnog i hipnotičkog učinka;
• učestalo procjenjivati učinak liječenja, pratiti pojavnost nuspojava i sukladno tomu korigirati dozu.

Važno je uzeti u obzir obilježja lijeka, individualne karakteristike bolesnika, konstituciju, tjelesnu masu, promjene u farmakokinetici i farmakodinamici lijeka (zbog promjene u apsorpciji lijekova u gastroenterološkom sustavu, smanjenog metabolizma, smanjenog izlučivanja lijeka, promjena u bioraspoloživosti lijeka) uz interakcije različitih lijekova. Kako bi se postigao željeni učinak, nerijetko se propisuju različite kombinacije psihofarmaka ili se psihofarmaci propisuju osobama koje već uzimaju neke lijekove za druge zdravstvene tegobe. Lijekovi koji se propisuju zajedno mogu uzrokovati neželjene posljedice ili umanjiti/povećati terapijski učinak psihofarmaka zbog farmakokinetičkih ili farmakodinamskih obilježja. S obzirom na to da je riječ o populaciji starijih osoba, osobito je važno istaknuti rizik od interakcija antidepresiva skupine SIPPS s varfarinom (produljenje protrombinskog vremena, PV) odnosno rizik od gastrointestinalnog krvarenja u interakciji s acetilsalicilnom kiselinom. PV produljuje i valporoična kiselina u interakciji s varfarinom. Fluoksetin u interakciji s valporoičnom kiselinom i klozapinom može dovesti do povišenja njihove koncentracije. Važna je interakcija alprazolama, tricikličnih antidepresiva, β-blokatora, disulfirama, fluoksetina, buspirona, kloramfenikola s antipsihoticima čiju koncentraciju mogu povisiti.

Antacidi mogu utjecati na apsorpciju antipsihotika u probavnom sustavu, a barbiturati, hipnotici, rifampcin, grizeofulvin, fenilbutazon, karbamazepin i fenitoin snizuju koncentraciju antipsihotika indukcijom jetrenih enzima. Antiaritmici u interakciji s klorpromazinom/tioridazinom mogu produljiti vrijeme provođenja srčanih impulsa. ACE-inhibitori, α-metidopa, prazosin, narkotici i adrenalin povećavaju hipotenzivne učinke antipsihotika.

Serumsku koncentraciju benzodiazepina mogu povisiti cimetidin, etanol, izonijazid, disulfiram, a sniziti estrogeni i duhan. Sedativni učinak benzodiazepina pojačava valporoična kiselina.

Od nuspojava treba izdvojiti poremećaje kretanja, pojavu ekstrapiramidnih simptoma, nestabilnosti u hodu uz povećanje rizika od pada kod primjene starijih antipsihotika. Važno je istaknuti da liječenje ekstrapiramidnih nuspojava u osoba starije dobi biperidinom (kako je uobičajeno u mlađih osoba) nosi rizik od razvoja antikolinergičkog delirija, pojave halucinacija, nervoze i smetenosti. Dodatan oprez zahtijeva primjena psihofarmaka u osoba s demencijom u Parkinsonovoj bolesti u kojih antidepresivi skupine SIPPS mogu potencirati pojavu tremora i smetenosti, a izbor je antipsihotika sužen na kvetiapin i klozapin.

Propisivanje adekvatne psihofarmakološke terapije umijeće je koje uključuje dijagnozu skupina simptoma, izbor i kombinaciju različitih lijekova, uz poznavanje njihovih nuspojava i interakcija, što je posebice zahtjevno u osoba starije dobi, a još zahtjevnije u osoba s demencijom.

Literatura

1.     Duraković Z. i sur. Farmakoterapija u gerijatriji. Zagreb: C.T. – Poslovne informacije, d.o.o.; 2011. American psychiatric association: Practice guidelines on the use of antipsychotics to treat agitation or psychosis in patients with dementia. Arlington, USA 2016.
2.     Atri A, Shaughnessy LW, Locascio JJ, Growdon JH. Long-term course and effectiveness of combination therapy in Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2008 Jul-Sep;22(3):209-21.
3.     Carson S, McDonagh MS, Peterson K. A systematic review of the efficacy and safety of atypical antipsychotics in patients with psychological and behavioral symptoms of dementia. J Am Geriatr Soc. 2006 Feb;54(2):354-61.
4.     Devanand DP. Psychosis, agitation, and antipsychotic treatment in dementia. Am J Psychiatry. 2013 Sep;170(9):957-60.
5.     Duraković Z. i sur. Gerijatrija – medicina starije dobi.Zagreb: C.T. – Poslovne informacije, d.o.o.; 2007.
6.     Getsios D, Blume S, Ishak KJ, Maclaine GD. Cost effectiveness of donepezil in the treatment of mild to moderate Alzheimer’s disease: a UK evaluation using discrete-event simulation. Pharmacoeconomics. 2010;28(5):411-27.
7.     Kales HC, Gitlin LN, Lyketsos CG. Assessment and management of behavioral and psychological symptoms of dementia. BMJ. 2015 Mar;350:h369.
8.     Kušan Jukić M, Mimica N. Frontotemporalna demencija – ponašajni i psihički simptomi. U: Klepac N, Borovečki F, ur. Praktičan pristup bolesniku s demencijom
(Frontotemporalna demencija i Alzheimerova bolest). Zagreb: Sveučilište u Zagrebu – Medicinski fakultet i Medicinska naklada; 2016. str. 27-32.
9.     Mimica N, Presečki P. How do we treat people with dementia in Croatia. Psychiatr Danub. 2010;22:363-6.
10.    Mimica N, Presečki P. Side effects of approved antidementives. Psychiatr Danub. 2009 Mar; 21(1):108-13.
11.    Mimica N, Vitezić D. Alzheimer’s disease: guidelines for treatment and pharmacoeconomic impact. U: Vitezić D, Francetić I, ur. Second Croatian and First Adriatic Congress on Pharmacoeconomics and Outcomes Research with International Participation; 2011 Apr 6-Apr 9; Rovinj, Croatia. Pharmaca. 2010:(Sup. 1);48:43-4.
12.    National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) Final Appraisal Determination. Donepezil, galantamine, rivastigmine and memantine for the treatment of Alzheimer’s disease (review of NICE technology appraisal guidance 111). Issue date: January 2011. www.nice.org.uk/guidance/TA217.