Definicija

Diuretska rezistencija predstavlja neuspjeh povećanja izlučivanja Na+ i vode u mjeri dovoljnoj za otklanjanje volumnog opterećenja, edema ili kongestije, unatoč povećavanju doze diuretika Henleove petlje do vršnih (ceiling) doza.

Diuretska rezistencija predstavlja neuspjeh povećanja izlučivanja Na⁺ i vode u mjeri dovoljnoj za otklanjanje volumnog opterećenja, edema ili kongestije, unatoč povećavanju doze diuretika Henleove petlje do vršnih (ceiling) doza (koje odgovaraju ekvivalentu od 80 mg furosemida jednom ili dva puta dnevno pa i većim dozama u bolesnika s reduciranim GRF-om ili srčanim zatajivanjem).

Diuretska rezistencija je složen klinički problem i integralni je dio diuretske terapije. Unatoč prevalenciji, ne postoji standardna općeprihvaćena definicija.

Ne postoji kvantitativna definicija diuretske rezistencije koja bi bila primjenjiva u svakodnevnom kliničkom i istraživačkom radu. Kvalitativno ju možemo opisati kao neadekvatnu brzinu/količinu natriureze unatoč adekvatnoj dozi diuretika. Glavni problem konverzije kvalitativne u primjenjivu kvantitativnu definiciju je to što je adekvatna doza diuretika subjektivna i varira prema kliničkom kontekstu.

Definiranje diuretske rezistencije dodatno komplicira činjenica da su standardna mjerenja kojima kvantificiramo diurezu i natriurezu u kliničkoj praksi manje pouzdana. Podudarnost  između gubitka tjelesne mase i neto volumena izlučenog urina, koji bi trebali korelirati gotovo savršeno, izuzetno je slaba. Nadalje, mjerenja bazirana na volumenu urina i izgubljenoj tjelesnoj masi prikazuju (obuhvaćaju) samo promjenu ukupne količine vode u tijelu, dok je glavni uzrok nakupljanja ekstracelularnog volumena zapravo nakupljanje Na⁺. Kao rezultat navedenog, u novije vrijeme kvantifikacija diuretskog odgovora mjerenjem izlučenog natrija (Na⁺) privlači sve više pažnje.

Budući da mjerenje ukupnog 24 h izlučivanja Na⁺ može biti izazovno, nekoliko se studija fokusiralo na koncentraciju Na⁺ u nasumičnom uzorku urina (spot urine) uzetog nakon primjene diuretika. Koncentracija Na⁺ < 50 − 70 mmol/L u urinu nakon primjene diuretika, povezana je s povećanim rizikom pogoršanja bubrežne funkcije, pogoršanja srčanog zatajivanja i dugoročnih neželjenih događaja. Jedna mala single-centre studija pokazala je da je moguće predvidjeti ukupnu šestosatnu natriurezu iz koncentracije Na⁺ i kreatinina u nasumičnom uzorku urina uzetog 2 h nakon primjene diuretika i to s odličnom korelacijom. Ovaj pristup nadilazi brojne praktične probleme oko skupljanja ukupnog (24 h) urina, ali je još potrebna validacija na većim populacijama.

Definicije uključuju neuspjeh eliminacije ekstracelularne tekućine unatoč adekvatnoj dozi diuretika; ili smanjen odgovor na diuretike koji vodi perzistentnoj kongestiji; ili frakcionirana ekskrecija Na⁺ (Fe Na⁺) < 0,2% pod diuretskom terapijom. Doering i suradnici pokušali su definirati diuretsku rezistenciju u pacijenta sa srčanim zatajivanjem koji je zaprimljen u hitnu službu. Usporedili su tri različita parametra iz urina kao marker slabog diuretskog odgovora, a to su frakcionirana ekskrecija Na⁺ < 0,2%, Na⁺ u nasumičnom uzorku urina < 50 mmol/L i mokraćni omjer Na⁺/ K⁺ <1 . Populacija pacijenata odabrana prema svakom od ta tri parametara značajno se razlikovala, s vrlo malo preklapanja; međutim, studija je pokazala značajno veću učestalost rehospitalizacija u pacijenata s urinarnim Na⁺ < 50 mmol/L.

Frakcionalna ekskrecija tvari X= =(X_urine/X_serum)×(Kreatinin_serum/Kreatinin_urin) × 100.

Još jedna kvantitativna definicija uključuje neuspjeh oralnog furosemida (2 x 160 mg ili ekvivalenta) u povećanju ekskrecije Na⁺ na najmanje 90 mmol tijekom 3 dana. Tako, izlučivanje Na⁺ < 50 mmol općenito je nedovoljno za postizanje negativne ravnoteže Na⁺ pod diuretskom terapijom i predviđa diuretsku rezistenciju.

Epidemiologija

Akutna srčana dekompenzacija je najčešća otpusna dijagnoza iz bolnice, a udio rehospitalizacija unutar 6 mjeseci je visokih 50%.

Akutna srčana dekompenzacija je najčešća otpusna dijagnoza iz bolnice među korisnicima Medicare, na koju otpada oko milijun hospitalizacija godišnje u SAD-u. Udio rehospitalizacija unutar 6 mjeseci je visokih 50%. Budući da je hipervolemija glavni problem kod tih bolesnika, intravenska primjena diuretika Henleove petlje potrebna je u 90% slučajeva.

Međutim, 50% hospitaliziranih pacijenata izgubi manje od 2,2 kg tijekom hospitalizacije, 20% čak i dobije na tjelesnoj masi a 42% ih odlazi iz bolnice s perzistentnim simptomima. Neadekvatna diureza pridonosi rehospitalizaciji. S obzirom na nedostatak standardne definicije diuretske rezistencije, teško je procijeniti točnu učestalost iste, a procjenjuje se da je prisutna u 25 − 30% pacijenata.

Diuretska rezistencija je neovisni prediktor mortaliteta kod bolesnika s kroničnim srčanim zatajivanjem.

Rizični čimbenici

Nizak sistolički krvni tlak, nizak serumski K⁺, povišena koncentracija ureje, šećerna bolest, aterosklerotska bolest i kronično zatajenje bubrega predviđaju slab diuretski odgovor. Prerenalna azotemija je do određenog stupnja prisutna kod gotovo svih pacijenata s teškim kongestivnim srčanim zatajivanjem. Zbog smanjenog bubrežnog protoka krvi pri njoj, smanjuje se dopremanje diuretika u lumen tubula i povećava kompeticija akumuliranih aniona za organski anionski transporter.

Prognoza

Slab diuretski odgovor predviđa bliski smrtni ishod, rehospitalizaciju ili bubrežne komplikacije kongestivnog srčanog zatajivanja.

Diuretska rezistencija je jedan od važnih razloga ponavljanih hospitalizacija bolesnika s kroničnim srčanim zatajivanjem i ima prognostičko značenje, jer predviđa smrtni ishod. Diuretska učinkovitost je validirana u brojnim populacijama i dodatni je prognostički marker.

Slab diuretski odgovor predviđa bliski smrtni ishod, rehospitalizaciju ili bubrežne komplikacije kongestivnog srčanog zatajivanja. I. v. diuretici u hospitaliziranih bolesnika zbog srčane dekompenzacije mogu reducirati tjelesnu masu i preko 11 kg uz i dalje prisutne znakove hipervolemije i kongestije u > 50% bolesnika uz ekspandiran volumen krvi za oko 30%, što ima prognostičko značenje za smrtni ishod. Općenito, pacijenti s niskim diuretskim odgovorom imaju najlošije ishode, a oni s niskom diuretskim odgovorom pri velikim dozama diuretika Henleove petlje imaju najlošiju prognozu.

Otpust bolesnika s CHF u hipervolemiji, ima loše prognostičko značenje za rehospitalizaciju i povećan rizik 6- mjesečnog smrtnog ishoda.

Kliničko značenje diuretske rezistencije

Diuretska rezistencija otežava liječenje hipervolemije u akutno dekompenziranih bolesnika i pogoršava prognozu. I. v. doza furosemida od 40 mg (ili ekvipotentne doze bilo kojeg diuretika Henleove petlje) povećava FENa⁺ na 20 − 25% i rezultira diurezom od 3 − 4 litre u zdravih dobrovoljaca. U prosjeku, pacijenti s akutnom srčanom dekompenzacijom imaju logaritamski reduciran diuretski odgovor te stoga ista doza furosemida od 40 mg (ili ekvivalenta mu) rezultira diurezom od samo 300 − 400 ml. Čak i uz visoke doze i. v. diuretika Henleove petlje u tih bolesnika, postiže se prosječni vršni FENa⁺ od samo oko 5%.

Dijagnoza

Ne postoje jasni kriteriji za dijagnozu, što otežava preciznu dijagnozu. Stoga se dijagnoza postavlja temeljem perzistiranja kongestivnih simptoma i znakova unatoč uzastopnom povećavanju doze diuretika HP samostalno ili u kombinaciji s drugim diureticima. Pri tome je potrebno na dnevnoj bazi pratiti tjelesnu masu, znakove i simptome kongestije, bilancu tekućine (unos/iznos), elektrolite u krvi i urinu te parametre bubrežne funkcije.

Liječenje

Liječenje DR zahtijeva pažljivu analizu kliničkih, laboratorijskih i farmakoloških faktora te susljednu promjenu terapije.

Isključiti nesuradljivost

Da bi u pacijenata s diuretskom rezistencijom održali negativnu bilancu Na+, trebamo smanjiti unos Na+ ispod razine akutne natriureze pod diuretskom terapijom.

Prvo treba utvrditi pridržava li se bolesnik restrikcije unosa vode i soli. Ako se ne pridržava ove mjere (< 100 mmol dnevno), postdiuretska retencija soli i vode može potpuno poništiti negativnu ravnotežu izazvanu diuretikom. Mjerenjem 24 h ekskrecije Na⁺ može pomoći u procjeni unosa. Treba posumnjati na prehrambenu nesuradljivost ako je dnevna ekskrecija Na ispod 100 mmol ili FeNa preko 2% bez gubitka na tjelesnoj masi.

Stoga, da bi u pacijenata s diuretskom rezistencijom održali negativnu bilancu Na⁺, trebamo smanjiti unos Na⁺ ispod razine akutne natriureze pod diuretskom terapijom. Kod zdravih pojedinaca to je 120 − 150 mmol a smanjuje se na 50 − 100 mmol kod kongestivnog srčanog zatajivanja. Međutim, dok restrikcija unosa soli povećava negativnu ravnotežu Na⁺ induciranu diureticima, ona ujedno povećava i razinu renina, angiotenzina II, aldosterona i bubrežnog gubitka K⁺ te može povećati rizik smrti. Restrikcija unosa Na⁺ na 80 − 120 mmol (2 − 3 g) dostižan je cilj kod bolesnika s umjerenim srčanim zatajivanjem i diuretskom rezistencijom.

Nadalje, uzimanje nesteroidnih antireumatika (NSAIL) isto je važan uzrok diuretske rezistencije. Oni povećavaju rizik rehospitalizacije kod pacijenata s preegzistentnim srčanim zatajivanjem. Pacijente s perzistiranjem kongestije unatoč pridržavanju restrikcije soli i vode, treba pitati za uzimanje NSAIL.

Korekcija elektrolitskih poremećaja

Hiponatremija u srčanom zatajivanju nosi lošu prognozu i nema dokaza da korekcija popravlja ishode. Stoga, treba ju korigirati ako je ispod 120 mmol/l, ako je simptomatska ili je asimptomatska ali nosi rizik pada pacijenta. Glavna terapijska mjera je restrikcija unosa vode. ACEI i ARB-ovi smanjuju oslobađanje ADH, čime povećavaju natremiju. Antagonisti vazopresinskih receptora su odobreni za liječenje hiponatremije u sklopu srčanog zatajenja.

Medikamentna terapija

Hemodinamske poremećaje, poput hipotenzije ili srčanog zatajivanja s niskim minutnim volumenom, treba prikladno liječiti, čime se može značajno popraviti diuretski odgovor.

Liječenje vazodilatatorima, dopaminom i milrinonom ne uspijeva pojačati diurezu, gubitak mase ili mokraćni gubitak Na⁺ u pacijenata s akutnom srčanom dekompenzacijom bez teških hemodinamskih poremećaja. Privremeni prekid ACE inhibitora ili ARB-ova s namjerom poboljšanja bubrežne funkcije, zapravo može pogoršati diuretski odgovor u odsustvu klinički manifestne arterijske hipotenzije. Randomizirane studije i kliničke opservacije pokazale su da ACEI/ ARB primijenjeni zajedno s i. v. diureticima Henleove petlje rezultiraju povećanom natriurezom i diuretskim odgovorom, bez pogoršanja bubrežne funkcije. Ukratko, klinički značajne hemodinamske poremećaje, poput hipotenzije ili srčano zatajivanje s niskim minutnim volumenom, treba prikladno liječiti, čime se može značajno popraviti diuretski odgovor. Međutim, na razini populacije, većinu slučajeva diuretske rezistencije ne pokreću hemodinamski poremećaji pa dodavanje inotropa s ciljem poboljšanja diureze, a bez hemodinamskog supstrata, općenito nije uspješno.

Diuretici HP i doziranje

U akutno srčano dekompenziranih bolesnika, preporučuje i. v. primjena diuretika radi postizanja veće i konzistentnije biodostupnosti diuretika, s brzim nastupom učinka unutar nekoliko minuta.

U zdravih pojedinaca oralna primjena diuretika HP može biti jednako učinkovita venskoj, budući da je diuretska biodostupnost koja je iznad natriuretskog praga približno jednaka. Međutim, natriuretski prag raste u srčanom zatajenju te oralna primjena kod nekih neće osigurati dovoljno visoku serumsku koncentraciju diuretika potrebnu za postizanje signifikantne natriureze. Stoga se, u akutno srčano dekompenziranih bolesnika, preporučuje i. v. primjena diuretika radi postizanja veće i konzistentnije biodostupnosti diuretika, s brzim nastupom učinka unutar nekoliko minuta.

Diuretski učinak furosemida i bumetanida traje oko 4 − 5 h a torasemida 6 − 8 h. Omjeri za konverziju doza (ekvipotentne doze) diuretika HP su: 1 : 20 : 40 : 50 za bumetanid : furosemid : torasemid : etakrinsku kiselinu. Normalne vršne dnevne doze furosemida iznad koje vrlo malo raste dodatno natriureza su 1 − 2 x 80 mg, što se povećava na 160 − 240 mg u pacijenata s kroničnim bubrežnim zatajenjem 3 − 4. stupnja i nefrotskom sindromu ili 80 − 160 mg u pacijenata s cirozom jetre ili srčanim zatajenjem s očuvanim GFR-om. Mogu biti potrebne vrlo visoke doze od 500 mg furosemida u terminalnom bubrežnom zatajenju. Veće doze potrebne u kroničnom bubrežnom zatajenju posljedica su nekoliko faktora: smanjeno dopremanje diuretika do bubrega zbog smanjenog RBF-a, povećanog volumena distribucije za proteine vezanog diuretika kod hipoalbuminemije, smanjena proksimalna tubularna sekrecija zbog kompeticije organskih aniona, retiniranih zbog kronične bubrežne bolesti, za zajednički organski anionski transporter (OAT) i smanjenje filtracije Na⁺ zbog smanjenog GFR-a. Međutim, dobro je očuvan odgovor Henleove petlje na dostavljeni diuretik u kroničnoj bubrežnoj bolesti. U praksi je potrebno povećati dozu diuretika proporcionalno smanjenju eGFR-a. Pacijenti s kongestivnim srčanim zatajenjem mogu imati i smanjenu apsorpciju diuretika HP i smanjen tubularni odgovor, koji zahtjeva veću dozu diuretika doziranu dva puta dnevno. Poseban problem kod furosemida je niska i varijabilna biodostupnost od 10 − 80% (koja je snižena kod starijih, srčano dekompenziranih i onih s kroničnom bubrežnom bolešću). Teoretski se to može izbjeći i. v. doziranjem ili zamjenom za torasemid ili bumetanid, koji imaju višu i konzistentniju biodostupnosti. Međutim, i. v. infuzija nije značajno superiorna oralnoj ili bolusnoj i. v. primjeni, a varijacija u genskoj ekspresiji OAT i dr. gena mogu povećati varijabilnost biodostupnosti torasemida.

Promjena doze i puta primjene diuretika

Povećanje doze i učestalosti primjene diuretika može popraviti diuretski odgovor u određenoj mjeri.

Povećanje doze i učestalosti primjene diuretika može popraviti diuretski odgovor u određenoj mjeri. Gerlag i sur. su pokazali da velika doza furosemida (250 − 4000 mg/dnevno, p. o. ili i. v.) popravlja simptome, gubitak tjelesne mase i bubrežnu funkciju u teškom CHF-u, koje ne odgovara na konvencionalnu diuretsku terapiju. Povećanje frekvencije doziranja (3 ili više puta) smanjuje intervale bez diuretika i može nadići postdiuretsku retenciju soli. Prijelaz na i. v. primjenu osigurava maksimalnu biodostupnost i zaobilazi mogućnost slabe gastrointestinalne apsorpcije. Kada visoka doza i. v. diuretika podbaci, kontinuirana infuzija diuretika je sigurna i učinkovita opcija. Često previđena opasnost visoke doze diuretika moguća je ototoksičnost, osobito u pacijenata koji primaju druge ototoksične lijekove (aminoglikozidi).

Promjena diuretika HP: torasemid umjesto furosemida

Torasemid ima konzistentniju biodostupnost od furosemida neovisno o prisutnosti edema sluznice probavnog sustava i nešto duže djelovanje. Studije su pokazale da on reducira simpatički tonus u srcu i poboljšava miokardnu fibrozu i remodeliranje klijetki. Također je pokazana manja učestalost rehospitalizacija i poboljšanje NYHA funkcionalnog razreda unutar 12 mjeseci, ali nije bilo razlike u mortalitetu.

Sekvencijska blokada nefrona

Kombinacija s tiazidima dobro je istražena. Oni poništavaju kompenzatornu reapsorpciju Na⁺ u distalnim tubulima potaknutu diuretikom Henleove petlje. Ona može povećati diurezu, natriurezu i gubitak na tjelesnoj masi te popraviti simptome kongestije. Nema razlike u učinkovitosti bilo kojeg tiazida u sekvencijskoj blokadi nefrona. Međutim, ova kombinacija povećava učestalost hipokalijemije, hipokloremije, hipomagnezemije, alkaloze i azotemije te je potrebna laboratorijska kontrola i korekcija opisanih poremećaja ako se pojave. Radi korekcije elektrolitskog disbalansa i sekvencijske blokade nefrona, može se dodati i mineralokortikoidni antagonist. 

Kombinacijama s diureticima koji djeluju na proksimalne tubule

Acetazolamid inhibira proksimalnu tubularnu reapsorpciju, ali time povećava dopremanje soli i vode do Henleove petlje i normalno ne pojačava natriurezu furosemida, međutim jedna je mala studija pokazala da ipak malo poveća diuretski odgovor furosemida, vjerojatno antagoniziranjem pendrina.

SGLT2 inhibitori smanjuju tubularnu reapsorpciju Na i djeluju sinergistički s diureticima Henleove petlje u poticanju natriureze. Naime, SGLT2 u zdravih ljudi bez diuretika, povećava transport soli u Henleovoj petlji, a s druge strane diuretici HP svojim učinkom potiču lučenje angiotenzina II, koji povećava ekspresiju SGLT2 molekula u proksimalnim tubulima.

Blokatori receptora vazopresina

Selektivni blokatori V2 receptora smještenih u bubregu, poput tolvaptana, povećavaju diurezu i smanjuju tjelesnu masu bolesnika. K-STAR studija je pokazala superiornost tolvaptana prema povećanju doze diuretika petlje kod bolesnika s CHF-om i bubrežnom disfunkcijom s refrakternom kongestijom. Tolvaptan je pri tome povećao diurezu bez pogoršanja bubrežne funkcije, ali nije bilo razlike u smanjenju tjelesne mase ni poboljšanju simptoma ni znakova kongestije. U drugoj studiji, tolvaptan nije smanjio smrtnost, incidenciju rehospitalizacija, pogoršanja bubrežne funkcije niti dužinu boravka u bolnici. Tolvaptan se nije pokazao značajno boljim od drugih diuretika u pacijenata s diuretskom rezistencijom, međutim može imati prednost u liječenju diuretske rezistencije udružene s hiponatremijom i/ili bubrežnom disfunkcijom.

Antagonisti aldosterona

Spironolakton ima blagi natriuretski učinak, ali reducira ekskreciju K potaknutu diureticima. Oni smanjuju smrtnost i učestalost rehospitalizacija kod HFrEF pacijenata, stoga je opravdana njihova primjena u bolesnika sa stabilnom GFR i K ispod 5,5 mmol/L. U ATHENA -HF studiji dodavanje visoke doze spironolaktona (100 mg), nije dovelo do poboljšanja ishoda u akutnom srčanom zatajenju, ali, budući da je davan samo 4 dana, to može biti nedovoljno vrijeme za akumulaciju aktivnog mu metabolita, kanrenona. Stoga su potrebne veće studije potencijalnog benefita antagonista aldosterona u diuretskoj rezistenciji.

Dopamin u niskoj dozi (< 3 µg/kg/min) selektivno aktivira dopaminske receptore u bubregu, izazivajući renalnu vazodilataciju i povećan RBF. DAD- HF II i ROSE studije su pokazale da je dodatak a male doze dopamina maloj dozi furosemida u infuziji jednako učinkovit kao velika doza furosemida. Prema dostupnim podacima, dopamin nema mjesta u liječenju pacijenata sa srčanim zatajivanjem i normalnim krvnim tlakom. Iako nema dokazan benefit u diuretskoj rezistenciji, može se, zbog svog teoretskog benefita, pokušati kao zadnja mogućnost.

Nesiritid je rekombinantni B-tip natriuretskog peptida koji je pokazao povoljan učinak na hemodinamiku i zaduhu u malim studijama te ga je FDA odobrio za olakšanje simptoma. U većim studijama srčane dekompenzacije nije pokazao učinak u povećanju diureze.

Hipertonična otopina NaCl može pojačati učinkovitost diuretika petlje u refrakternih pacijenata. Tako, u odabranih hiponatremičnih pacijenata sa sistemskom kongestijom i renalnom disfunkcijom kombinacija 3%-tne otopine NaCl s visokim dozama furosemida može rezultirati boljim kliničkim odgovorom i očuvanjem bubrežne funkcije.

Mehaničke metode

Evakopunkcija ascitesa i pleuralnih izljeva.

Ultrafiltracija je proces uklanjanja vode preko semipermeabilne membrane. Koristi se kod bolesnika s refrakternom kongestijom, koja ne odgovara na diuretike. Standardna ultrafiltracija zahtjeva postavljanje dvoluminalnog centralnog venskog katetera, ali se u novije vrijeme razvijaju i tanji kateteri koji se postavljaju u perifernu venu. Ekstrak orporalna ultrafiltracija može uspješno smanjiti volumno preopterećenje akutno dekompenziranih bolesnika ali nije pogodna za izvanbolničku primjenu.

Peritonealni kateter- Koristi se kao palijativna metoda kod velikih ascitesa refraktornih na diuretik , čime se pacijentu ispušta 2 − 4 litre ascitesa tjedno.

Peritonealna dijaliza: Koristi se za redukciju refrakternog volumnog preopterećenja, kod pacijenata koji zahtijevaju češće ultrafiltracije jer se ona može provoditi kod kuće. Pacijenti obično provode 2 − 3 noćne dijalize tjedno.

Kardijalna resinkronizacija (CRT):

Pacijentima s refrakternim srčanim zatajenjem, s niskim EFLV-om i izraženom disinkronijom, CRT može pomoći, uz standardnu medikamentnu terapiju.

Zaključak

Stupnjevita farmakoterapija je osnovna mjera liječenja diuretske rezistencije.

Unatoč ograničenjima, stupnjevita farmakoterapija je osnovna mjera liječenja diuretske rezistencije. Najbolji pristupi su, uz ograničen unos soli i vode, povećanje doze diuretika, prijelaz na kontinuiranu infuziju diuretika i dugoročno, daleko najbolja je kombinirana diuretska terapija (sekvencijska blokada nefrona). Naime, jedina poznata metoda nadilaženja tubularne rezistencije je kombiniranje diuretika koji blokiraju mjesta adaptacijskih promjena u nefronu.

Literatura

[1]. Christopher Stuart Wilcox, Jeffrey Moore Testani, Bertram Pitt; Pathophysiology of Diuretic Resistance and Its Implications for the Management of Chronic Heart Failure; Hypertension. 2020;76:1045–1054
[2].Zachary L. Cox, James Fleming, Juan Ivey‐Miranda, Matthew Griffin, Devin Mahoney, Keyanna Jackson, Daniel Z. Hodson, Daniel Thomas Jr, Nicole GomezVeena S. Rao; Mechanisms of Diuretic Resistance Study: design and rationale: ESC Heart failure, Volume7, Issue6, December 2020, Pages 4458-4464
[3]. Ingibjörg Kristjánsdóttir, Tonje Thorvaldsen, Lars H Lund; Congestion and Diuretic Resistance in Acute or Worsening Heart Failure; CardiReview. 2020;6:e25.
[4]. Felker GM, Ellison DH, Mullens W, Cox ZL, Testani JM; Diuretic Therapy for Heart Failure Patients;  JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol 2020;75:1178-1195.
[5]. Rubayat Rahman, Pablo Paz, Mohamed Elmassry, Barbara Mantilla, Logan Dobbe, Scott Shurmur, Kenneth Nugent; Diuretic Resistance in Heart Failure; March 2020, The Cardiology in Review Journal Publish Ahead of Print.
[6]. Cox ZL, Hung R, Lenihan DJ, Testani JM; Diuretic Strategies for Loop Diuretic Resistance in Acute Heart Failure: The 3T trial.  JACC Heart Fail 2019;Dec 11:[Epub ahead of print].
[7]. Masella C. Viggiano D. Molfino I.Zacchia M. Capolongo G. Anastasio P. Simeoni M; Diuretic Resistance in Cardio-Nephrology: Role of Pharmacokinetics; Kidney; Blood Press Res 2019;44:915–927
[8]. Wilfried Mullens, Kevin Damman, Veli-Pekka Harjola, Alexandre Mebazaa, Hans-Peter Brunner-La Rocca, Pieter Martens, Jeffrey M. Testani, W.H. Wilson Tang, Francesco Orso, Patrick Rossignol, Marco Metra, Gerasimos Filippatos, Petar M. Seferovic, Frank Ruschitzka and Andrew J. Coats; The use of diuretics in heart failure with congestion — a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology; European Journal of Heart Failure (2019) 21, 137–155
[9]. Sofia Isabel Jardim, Luís Ramos dos Santos, Inês Araújo, Filipa Marques, Patrícia Branco, Augusta Gaspar, Cândida Fonseca; A 2018 overview of diuretic resistance in heart failure; Rev.Port. Cardiol. 2018. Vol. 37. Issue 11. p. 935-945 
[10]. Aronson D.: The complexity of diuretic resistance; Eur J Heart Fail. 2017 Aug;19(8): Epub 2017 Mar 31: 1023-1026.
[11]. Ewout J. Hoorn and David H. Ellison; Diuretic Resistance; Am J Kidney Dis., 2017 Jan; 69 (1): 136-142.
[11]. Jozine M. ter Maaten, Veena S. Rao, Jennifer S. Hanberg, F. Perry Wilson, Lavanya Bellumkonda, Mahlet Assefa, J. Sam Broughton, Julie D'Ambrosi, W.H. Wilson Tang, Kevin Damman, Adriaan A. Voors, David H. Ellison, Jeffrey M. Testani:  Renal tubular resistance is the primary driver for loop diuretic resistance in acute heart failure: Eur J Heart Fail 2017 Aug;19(8):1014-1022.
[12]. Brandi N Bowman, James J Nawarskas, Joe R Anderson; Treating Diuretic Resistance: An Overview; Cardiol Rev. Sep-Oct 2016;24(5):256-60.
[13]. L K M De Bruyne; P.M.J. B.M.J.; Mechanisms and management of diuretic resistance in congestive heart failure; Postgraduate Medical Journal; 2003. Volume 79, Issue 931
[14]. http://medcell.med.yale.edu/histology/urinary_system_lab/juxtaglomerular_apparatus.php
[15]. https://emedicine.medscape.com/article/163062-treatment#d12: Heart Failure Treatment and Management 2021.
[16]. Deepak L Bhatt: Opie´s Cardiovascular Drugs, 9th ed., 2021.