DPP-4 inhibitori

DPP-4 inhibitori (DPP-4 IH) sprječavaju hidrolizu inkretinskih hormona, čime povećavaju koncentraciju aktivnih oblika GLP-1 i GIP-a u plazmi. DPP-4 IH snižavaju koncentraciju glukagona i povećavaju endogenu sekreciju inzulina. U Hrvatskoj su registrirani sitagliptin (2006.), vildagliptin (2007.), saksagliptin (2009.), linagliptin i alogliptin (2010.). DPP-4 inhibitori razlikuju se prema molekulskoj strukturi i farmakološkim svojstvima.

Kardiovaskularna sigurnost antihiperglikemika

U liječenju šećerne bolesti tipa 2, kod bolesnika je potreban holistički klinički pristup koji pokriva kardio-renalno-metaboličke izazove.

Kardiovaskularne bolesti glavni su razlog za preuranjenu smrt pacijenata oboljelih od šećerne bolesti tipa 2. Iako je kontrola glikemije u fokusu liječenja šećerne bolesti tipa 2, kod bolesnika je potreban holistički klinički pristup koji pokriva kardio-renalno-metaboličke izazove.

U 90-tim godinama prošlog stoljeća prati se značajan porast u broju lijekova odobrenih za liječenje šećerne bolesti tipa 2.

Lijekovi su tada prije odobrenja regulatornih agencija prošli relativno male studije koje su dokazale sniženje HbA1c.

Poboljšanja u kontroli glikemije, mjereno vrijednošću HbA1c, prihvaćena su kao surogat za smanjenje rizika od mikrovaskularnih bolesti, ali ove studije su općenito bile nedovoljno snažne i nedovoljno dugotrajne da pokažu bilo kakav učinak na mikrovaskularne i makrovaskularne komplikacije.

Zbog povećanog rizika od infarkta miokarda povezanog s rosiglitazonom i sigurnosnih problema povezanih s drugim terapijama za snižavanje glukoze, 2008. FDA te 2012.g. EMA izdali su smjernice za procjenu kardiovaskularne sigurnosti terapije za snižavanje glukoze.

FDA je zahtjevao dugotrajne studije kardiovaskularnih ishoda (CVOT) da bi se isključio povećani rizik od velikih štetnih kardiovaskularnih događaja (MACE).

Dosada je u CVOT-ove uključeno više od 200 000 pacijenata.

Glavne komponente smjernica za studije kardiovaskularne sigurnosti (CVOT) su:

1. ishod ispitivanja mora isključiti HR 1,8 ( prije odobrenja) i 1,3 (nakon odobrenja)
2. odabir populacije treba uključivati populaciju visokog rizika, uključujući starije osobe i one s uznapredovalom kardiovaskularnom bolešću i određenim stupnjem bubrežnog oštećenja
3. ispitivanje mora trajati najmanje 2 godine
4. potrebni kardiovaskularni događaji: kardiovaskularni mortalitet, infarkt miokarda, moždani udar
5. optimalni kardiovaskularni događaji: hospitalizacija zbog akutnog koronarnog sindroma ili hitni revaskularizacijski zahvati
6. kardiovaskularni događaji moraju se utvrditi u slijepom neovisnom procesu.

U početku je postojala zabrinutost da bi ove smjernice mogle usporiti razvoj novih lijekova za liječenje šećerne bolesti zbog troškova CVOT-ova. Međutim rezultati CVOT-ova koji su pokazali benefit za određene lijekove promijenili su smjernice i pristup u liječenju šećerne bolesti. S obzirom da je prošlo više od 10 godina od izdavanja smjernica razmotrene su i nove strategije provođenja ispitivanja u vidu dodavanja novih ishoda koji se odnose na srčano zatajivanje i progresiju bubrežne bolesti. Daljnje područje interesa je i kardiovaskularna korist kada se lijekovi koji su u pojediničanim ispitivanjima pokazali benefit primjenjuju zajedno.

Kliničke studije

Studije kardiovaskularne sigurnosti dovele su do novih spoznaja i preporuka u liječenju oboljelih od šećerne bolesti.

SITAGLIPTIN (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin -TECOS)

Randomizirana, dvostruko slijepa studija uključila je 14 671 pacijenta kojima je na postojeću terapiju dodan sitagliptin ili placebo. Primarni kardiovaskularni ishod se odnosio na kardiovaskularnu smrtnost, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar ili hospitalizaciju zbog nestabilne angine. Vrijeme praćenja je bilo tri godine, s malim razlikama u vrijednostima glikiranog hemoglobina. Primarni ishod se dogodio u 839 pacijenata u grupi koja je dobivala sitagliptin (11,4%) i 851 pacijenata u placebo grupi(11,6%). Sitagliptin je bio neinferioran u odnosu na placebo za primarni kardiovaskularni ishod (HR, 0,98; 95% CI, 0,88 -1,09; P < 0.001). Nije bilo razlike u učestalost hospitalizacija zbog srčane insuficijencije između grupe koja je dobilavala sitagliptin i grupe koja je dobivala placebo (HR, 1,00; 95% CI, 0,83 − 1,20, P=0.98)

Rezultati studije pokazali su da kod pacijenata koji imaju šećernu bolest i kardiovaskularnu bolest uvođenje sitagliptina nije povećalo rizik za velike kardiovaskularne događaje, hospitalizacije zbog srčane insuficijencije ili drugih neželjenih događaja.

ALOPGLIPTIN (Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care - EXAMINE)

Dvostruko slijepa studija u koju je uključeno 5390 pacijenata koji imaju šećernu bolest te su imali akutni infarkt miokarda ili nestabilnu anginu zbog čega su hospitalizirani unazad 15 do 90 dana. Pacijentima je na postojeću terapiju dodan alogliptin ili placebo. Primarni ishod studije se odnosio na kardiovaskularnu smrtnost, nefatalni infarkt miokarda ili nefatalni moždani udar.

Pacijenti su praćeni tijekom 40 mjeseci. Primarni ishod je zabilježen kod 305 pacijenata koji su dobivali alogliptin (11,3 % i 316 pacijenata koji su dobivali placebo (11,8%) (HR 0,96, P < 0.001 za neinferiornost).

Rezultati studije pokazali su da pacijenti oboljeli od šećerne bolesti koji su nedavno imali akutni koronarni sindrom nisu imali povećani rizik od velikih kardiovaskularnih događaja u grupi koja je primala alogliptin u odnosu na grupu koja je primala placebo, a naknadnom analizom dokazan je porast hospitalizacija zbog srčane insuficijencije kod pacijenata koji nisu od ranije imali u anamnezi srčanu insuficijenciju.

LINAGLIPTIN (The Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin -CARMELINA)

Randomizirana, placebo kontrolirana studija.Trajala je 3 godine. Primarni cilj studije je bila evaluacija efekta linagliptina na kardiovaskularne i bubrežne ishode kod pacijenata oboljelih od šećerne bolesti tip 2 s visokim kardiovaskularnim i renalnim rizikom.

Primarni cilj je bilo vrijeme prve pojave kardiovaskularne smrtnosti, nefatalnog infarkta miokarda ili nefatalnog moždanog udara. Sekundarni ishod je bila prva pojava smrti zbog bubrežnog zatajenja, terminalnog stadija bubrežnog zatajenja (ESRD- end -stage renal disease) ili trajno smanjenje eGFR za 40 % i više.

Od 6991 uključenih pacijenata, 98,7 % pacijenata je završilo studiju. Primarni ishod se pojavio u 434 pacijenta od 3494 (12,4%) u grupi koja je primala linagliptin i u 420 pacijenata od 3485 (12,1 %) u grupi koja je primala placebo (HR 1,02; 95% CI, 0,89 − 1,17; P < .001 )

Sekundarni bubrežni ishod  se pojavio kod 327 od 3494 pacijenata (9,4%) u grupi koja je primala linagliptin i 306 od 3485 pacijenata (8,8%) u grupi koja je primala placebo (HR 1,04; 95% CI, 0,89-1,22; P = .62 )

Pacijentima oboljelim od šećerne bolesti tipa 2 sa visokim kardiovaskularnim i renalnim rizikom uvođenje linagliptina u terapiju pokazalo je neinferiornost u usporedbi sa placebom za kompozitni kardiovaskularni ishod, te također nije bilo razlike u broju hospitaliziranih pacijenata zbog srčane insuficijencije u odnosu na placebo.

LINAGLIPTIN (The Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin vs Glimepiride in Type 2 Diabetes - CAROLINA)

U ovoj studiji linagliptin je uspoređivan sa glimepiridom kod pacijenata sa šećernom bolesti tipa 2 koji imaju rizične faktore za aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest.

Studija je bila randomizirana, dvostruko slijepa. Probir pacijenata učinjen je u razdoblju od dvije godine (2010.− 2012.).Praćenje je završeno u kolovozu 2018 .godine. Ukupno je liječeno i analizirano 6033 pacijenta koji su bili podijeljeni u dvije grupe.

Primarni ishod je  bilo vrijeme prve pojave kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda ili nefatalnog moždanog udara sa ciljem da se potvrdi neinferiornost linagliptina u odnosu na glimepirid. Primarni ishod se dogodio kod 356 od 3023 pacijenata (11,8 %) u grupi koja je primala linagliptin i 362 od 3010 (12%) u grupi koja je primala glimepirid (HR, 0,98 (95,47 CI, 0,84 − 1,14); P < .001 za inferiornost). Pacijenti oboljeli od šećerne bolesti tipa 2 koji nisu imali dugotrajnu bolest, a imali su povećani kardiovaskularni rizik,liječenje linagliptinom u usporedbi sa glimepiridom pokazalo se neinferiorno za rizik od kompozitnog kardiovaskularnog ishoda.

SAKSAGLIPTIN (The Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus (SAVOR) – Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 53 - SAVOR - TIMI 53)

Multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebo kontrolirana studija. Randomizirano je 16 492 pacijenta koji imaju šećernu bolest tipa 2 i koji su u anamnezi imali kardiovaskularnu bolest ili rizike za istu. Prosječno praćenje je bilo 2,1 godinu. Primarni ishod su bili kardiovaskularna smrtnost, infarkt miokarda ili ishemijski moždani udar.

Primarni ishod se dogodio kod 613 (7,3 %) pacijenata u grupi koja je primala saksagliptin i 609 (7,2%) pacijenata u grupi koja je primala placebo. U grupi koja je primala saksagliptin bilo više pacijenata koji su hospitalizirani zbog srčane insuficijencije u odnosu na placebo.

Saksagliptin nije povećao niti smanjio rizik ishemijskih događaja, iako je učestalost hospitalizacija zbog srčane insuficijencije bila povećana.

VILDAGLIPTIN je DPP-4 inhibitor koji nema studiju kardiovaskularnih ishoda koja je ekvivalentna studijama drugih DPP-4 IH. Podaci o sigurnosti vildaglitpina dostupni su kroz retrospektivnu analizu različitih studija. Metaanaliza koja je obuhvatila 17 000 pacijenata ukazala je da vildaglpitin nije povezan sa povećanim rizik od velikih štetnih kardiovaskularnih događaja u usporedbi s placebom i drugim oblicima liječenja šećerne bolesti. Također ova analiza nije dokazala signifikantni porast rizika za srčanu insuficijenciju kod pacijenata koji su liječeni vildagliptinom. U jednoj prospektivnoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj studiji (Effect of Vildagliton on Ventricular Function in Patients With Type 2 Diabetes mellitus and Heart Failure: A Randomized Placebo Controlled Trial ) cilj je bilo ispitati sigurnost vildagliptina u odnosu na placebo kod pacijenata oboljelih od šećerne bolesti sa srčanom insuficijencijom i reduciranom ejekcijskom frakcijom (NYHA I do III i ejekcijskom frakcijom ( LVEF) < 0.40). Studija je trajala 52 tjedna. Randomizirano je ukupno 254 pacijenta. U usporedbi s placebom vildagliptin nije imao veliki utjecaj na ejekcijsku frakciju lijevog ventrikla (LVEF), ali je doveo do porasta volumena lijevog ventrikla. Nije bilo povećanja BNP-a ili neke druge indikacije pogoršanja statusa zatajenja srca. Razlog i klinička signifikantnost ove promjene je nepoznata.

Rasprava

Kontrolirane kliničke studije kardiovaskularnih ishoda dokazale su da DPP-4 inhibitori imaju neutralan učinak na kardiovaskularne ishode (MACE).

Studije kardiovaskularne sigurnosti dovele su do novih spoznaja i preporuka u liječenju oboljelih od šećerne bolesti. Kontrolirane kliničke studije kardiovaskularnih ishoda dokazale su da DPP-4 inhibitori imaju neutralan učinak na kardiovaskularne ishode (MACE). Iznimno je za saksagliptin i aloglpitin dokazan veći broj hospitalizacija zbog srčanog zatajivanja. U pretkliničkim ispitivanjima nisu identificirani dokazi o ozljedi miokarda i kardiovaskularnim oštećenjima koji bi mogli predvidjeti ili objasniti neočekivanu neravnotežu u stopi zatajivanja srca uočenu u SAVOR-TMI-53 studiji. Također u jednoj prospektivnoj studiji tijekom 6 mjeseci magnetskom rezonancom srca nije dokazano nepovoljno vetrikularno remodeliranje kod pacijenata koji su primali saksagliptin, a prethodno nisu imali srčano zatajenje. Unatoč opsežnoj analizi nije pronađen mehanizam djelovanja koji bi objasnio povećani rizik za srčano zatajenje kod saksaglitpina. Sitagliptin i linagliptin dokazali su  neinferiornost u usporedbi s placebom za kompozitni kardiovaskularni ishod i učestalost hospitalizacija zbog srčanog zatajenja nije bila povećana. S obzirom da vildagliptin nema studiju kardiovaskularne sigurnosti koja je ekvivalentna studijama drugih DPP-4 inhibitora, podatci o sigurnosti vildaglitpina dostupni su kroz retrospektivnu analizu različitih studija u kojima nije dokazan rizik za velike štetne kardiovaskularne događaje. U usporedbi s drugim klasama antihiperglikemijskih lijekova, sustavni pregledi i metaanalize kliničkih studija pokazale su da DPP-4 inhibitori u odnosu na SGLT2-IH i GLP1-RA nemaju kardiovaskularnu benefit, ali se potvrdilo da  DPP-4 IH imaju neutralan učinak na kardiovaskularne ishode. U usporedbi sa sulfonilurejom DPP-4 inhibitori pokazali su bolji sigurnosni profil, a u CAROLINA studiji linagliptin je u usporedbi s glimepiridom pokazao neinferiornost za rizik od kompozitnog kardiovaskularnog ishoda.

Zaključak

Rezultati studija kardiovaskularne sigurnosti ( CVOT) promjenili su smjernice i pristup u liječenju bolesnika oboljelih od šećerne bolesti.Podatci studija kardiovaskularne sigurnosti pokazali su da  DPP-4 inhibitori (sitaglitpin, saksagliptin, alogliptin, linagliptin) imaju neutralan učinak na kardiovaskularne ishode (MACE). Iznimno su saxaglitpin i alogliptin imali povećan  broj  hospitalizacija zbog srčanog zatajenja. Vildagliptin nema studiju kardiovaskularnih ishoda koja je ekvivalentna studijama drugih DPP-4 IH, a podatci o sigurnosti vildagliptina dostupni su kroz retrospektivnu analizu različitih studija u kojima nije dokazan rizik za velike štetne kardiovaskularne događaje.

Literatura

1. Sean L. Zheng, BM BCh i sur; Nick Oliver, MBBS, FRCP1,3,5; Karim Meeran, MBBS, MD, FRCP, FRCPath1,3,5; Association Between Use of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors, Glucagon-like Peptide 1 Agonists, and Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors With All-Cause Mortality in Patients With Type 2 Diabetes,A Systematic Review and Meta-analysis;JAMA. 2018;319(15):1580-1591. doi:10.1001/jama.2018.3024
2. Kanie T, Mizuno A, Takaoka Y i sur. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, glucagon-like peptide 1 receptor agonists and sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors for people with cardiovascular disease: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Oct 25;10(10):CD013650. doi: 10.1002/14651858.CD013650.pub2. 
3. Balijepalli C, Shirali R, Kandaswamy i sur. Cardiovascular Safety of Empagliflozin Versus Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4) Inhibitors in Type 2 Diabetes: Systematic Literature Review and Indirect Comparisons. Diabetes Ther. 2018 Aug;9(4):1491-1500. doi: 10.1007/s13300-018-0456-7. Epub 2018 Jun 12. Erratum in: Diabetes Ther. 2019 Feb;10(1):325-326. PMID: 29949014; PMCID: PMC6064600.
4.;Syed Wasif Gillani* and Arzu F. Moosvi; Clinical Review: Safety and Efficacy Comparison between Sulfonylureas and Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors as Second-Line Therapies in Type 2 Diabetes Mellitus Volume 26 , Issue 34 , 2020,Page: [4315 - 4322], DOI: 10.2174/1381612826666200408095310
5. Daniela Farah,Graziella Malzoni Leme,Freddy Goldberg Eliaschewitz,Marcelo Cunio Machado Fonseca ;A safety and tolerability profile comparison between dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and sulfonylureas in diabetic patients: A systematic review and meta-analysis;Published:January 30, 2019DOI:https://doi.org/10.1016/j.diabres.2019.01.025
6.Edoardo Mannucci,Besmir Nreu,Chiara Montereggi,Andrea Giaccari,Matteo Monami;Cardiovascular events and all-cause mortality in patients with type 2 diabetes treated with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: An extensive meta-analysis of randomized controlled trials; Published:July 05, 2021DOI:https://doi.org/10.1016/j.numecd.2021.06.002
7. Takashi Kadowaki,Fumiko Yamamoto,Yusuke Taneda,Yusuke NaitoORCID Icon,Douglas Clark,Søren S. Lund ;Effects of anti-diabetes medications on cardiovascular and kidney outcomes in Asian patients with type 2 diabetes: a rapid evidence assessment and narrative synthesis;Published online: 12 Apr 2021; https://doi.org/10.1080/14740338.2021.1898585
8. Shanshan Wu,Andrea Cipriani,Zhirong Yang,Jun Yang,Ting Cai,Yang Xu,Xiaochi Quan,Yuan Zhang,Sanbao Chai,Feng Sun &Siyan Zhan show less;The cardiovascular effect of incretin-based therapies among type 2 diabetes: a systematic review and network meta-analysis;Published online: 10 Jan 2018;Download citation https://doi.org/10.1080/14740338.2018.1424826
9. Osamah M. Alfayez,Majed S. Al Yami,Mohannad Alshibani,Saad B. Fallatah,Nasser M. Al Khushaym,Razan Alsheikh,Nimer Alkhatib;Network meta-analysis of nine large cardiovascular outcome trials of new antidiabeticdrugs;Published:January 31,2019 DOI:https://doi.org/10.1016/j.pcd.2019.01.003
10. Dario Giugliano, Maria Ida Maiorino, Miriam Longo, Giuseppe Bellastella, Paolo Chiodini & Katherine Esposito ;Type 2 diabetes and risk of heart failure: a systematic review and meta-analysis from cardiovascular outcome trials;Endocrine volume 65, pages15–24 (2019)
11. Nikhila A. Subrahmanyan, Rithika M. Koshy, Koshy Jacob and Joseph M. Pappachan; Efficacy and Cardiovascular Safety of DPP-4 Inhibitors; Volume 16 , Issue 2 , 2021,Published on: 19 August, 2020,DOI: 10.2174/1574886315999200819150544
12. Chang Xia, Aditya Goud, Jason D’Souza, CHanukya Dahagam, Xiaoquan Rao, Sanjay Rajagopalan & Jixin Zhong ;DPP4 inhibitors and cardiovascular outcomes: safety on heart failure;Heart Failure Reviews volume 22, pages299–304 (2017)
13. Donna Shu-Han Lin, Jen-Kuang Lee, Chi-Sheng Hung & Wen-Jone Chen; The efficacy and safety of novel classes of glucose-lowering drugs for cardiovascular outcomes: a network meta-analysis of randomised clinical trials; Diabetologia volume 64, pages2676–2686 (2021)
14. Matthew P. Gilbert1  and Richard E. Pratley2 ;GLP-1 Analogs and DPP-4 Inhibitors in Type 2 Diabetes Therapy: Review of Head-to-Head Clinical Trials;Front. Endocrinol., 03 April 2020 | https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00178
15. Marile Santamarina & Curt J. Carlson; Review of the cardiovascular safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and the clinical relevance of the CAROLINA trial; BMC Cardiovascular Disorders volume 19, Article number: 60 (2019)
16.  Gerasimos Siasos*, Evanthia Bletsa, Panagiota K. Stampouloglou, Stavroula A. Paschou, Evangelos Oikonomou, Vasiliki Tsigkou, Alexios S. Antonopoulos, Manolis Vavuranakis and Dimitrios Tousouli;Novel Antidiabetic Agents: Cardiovascular and Safety Outcomes;Volume 26 , Issue 46 , 2020; DOI: 10.2174/1381612826666201109110107
17. Pia S. Pollack, Kristina D. Chadwick, David M. Smith, Martin Billger, Boaz Hirshberg, Nayyar Iqbal & David W. Boulton:Nonclinical and clinical pharmacology evidence for cardiovascular safety of saxagliptin;Cardiovascular Diabetology volume 16, Article number: 113 (2017)
18. A.J.Scheen,Division of Diabetes, Nutrition and Metabolic Disorders, Department of Medicine, CHU Liège, Division of Clinical Pharmacology, Centre for Interdisciplinary Research on Medicines (CIRM), University of Liège, Liège, Belgium; Cardiovascular safety of DPP-4 inhibitors compared with sulphonylureas: Results of randomized controlled trials and observational studies;https://doi.org/10.1016/j.diabet.2018.05.007
19. Elizabeth Mary Lamos,Maka Hedrington &Stephen N Davis;An update on the safety and efficacy of oral antidiabetic drugs: DPP-4 inhibitors and SGLT-2 inhibitors:Published online: 07 Jun 2019;Download citation https://doi.org/10.1080/14740338.2019.1626823
20. Kershaw V. Patel, Ashish Sarraju, Ian J. Neeland & Darren K. McGuire;Cardiovascular Effects of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors and Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists: a Review for the General Cardiologist;Current Cardiology Reports volume 22, Article number: 105 (2020)20.
21. Philip Home;Cardiovascular outcome trials of glucose-lowering medications: an update;Diabetologia volume 62, pages357–369 (2019)
22. Kazuki Orime &Yasuo Terauchi ;Efficacy and safety of saxagliptin for the treatment of type 2 diabetes mellitus; Published online: 29 Sep 2020;Download citation https://doi.org/10.1080/14656566.2020.1803280
23. Tina K. Thethi, Anika Bilal & Richard E. Pratley; Cardiovascular Outcome Trials with Glucose-Lowering Drugs;Current Cardiology Reports volume 23, Article number: 75 (2021)
24. Ghadeer K. Dawwas, Steven M. Smith & Haesuk Park;Risk of heart failure hospitalization among users of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors compared to glucagon-like peptide-1 receptor agonists;Cardiovascular Diabetology volume 17, Article number: 102 (2018)
25. Osamah M. Alfayez, PharmD, CDE ,Abdulaali R. Almutairi, PharmD,Ali Aldosari, PharmD,Majed S. Al Yami, PharmD, BCPS, ASH-CHC ;Update on Cardiovascular Safety of Incretin-Based Therapy in Adults With Type 2 Diabetes Mellitus: A Meta-Analysis of Cardiovascular Outcome Trials; Published:April 13, 2019DOI:https://doi.org/10.1016/j.jcjd.2019.04.003
26. Khalse, Maneesha; Bhargava, Amit; A Review on Cardiovascular Outcome Studies of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors; Indian Journal of Endocrinology and Metabolism: Sep–Oct 2018 - Volume 22 - Issue 5 - p 689-695; doi: 10.4103/ijem.IJEM_104_18
27. Matilda Florentin 1, Michael S Kostapanos 2, Athanasia K Papazafiropoulou 3;Role of dipeptidyl peptidase 4 inhibitors in the new era of antidiabetic treatment,PMID: 35211246 PMCID: PMC8855136 DOI: 10.4239/wjd.v13.i2.85
28. Rabea Asleh, Mohammad Sheikh-Ahmad, Alexandros Briasoulis & Sudhir S. Kushwaha;The influence of anti-hyperglycemic drug therapy on cardiovascular and heart failure outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus;Heart Failure Reviews volume 23, pages445–459 (2018)
29. Mark A. Espeland PhD,Richard E. Pratley MD,Julio Rosenstock MD,Takashi Kadowaki MD,Yutaka Seino MD,Bernard Zinman MD,Nikolaus Marx MD,Darren K. McGuire MD,Knut Robert Andersen BSc,Michaela Mattheus MSc,Annett Keller PhD,Maria Weber MD,Odd Erik Johansen MD;Cardiovascular outcomes and safety with linagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, compared with the sulphonylurea glimepiride in older people with type 2 diabetes: A subgroup analysis of the randomized CAROLINA trial;First published: 12 November 2020 https://doi.org/10.1111/dom.14254
30. Robert Guthrie;Linagliptin in patients with type 2 diabetes and cardiovascular and/or renal disease: results from a cardiovascular and renal outcomes trial; Published online: 20 Mar 2020;Download citation https://doi.org/10.1080/00325481.2020.174252
31. David R. Matthews MD,Päivi M. Paldánius PhD,Michael Stumvoll MD,Jackie Han MS,Giovanni Bader PhD,YannTong Chiang PhD,Pieter Proot PharmD,Stefano Del Prato MD;A pre-specified statistical analysis plan for the VERIFY study: Vildagliptin efficacy in combination with metformin for early treatment of T2DM;First published: 30 May 2019 https://doi.org/10.1111/dom.13800
32. Islam Y. Elgendy, Ahmed N. Mahmoud, Amr F. Barakat, Akram Y. Elgendy, Marwan Saad, Ahmed Abuzaid, Siddarth A. Wayangankar & Anthony A. Bavry;Cardiovascular Safety of Dipeptidyl-Peptidase IV Inhibitors: A Meta-Analysis of Placebo-Controlled Randomized Trials;American Journal of Cardiovascular Drugs volume 17, pages143–155 (2017)
33. Wen-Qin Guo, MD;Lang Li, PhD ;Qiang Su, PhD;Wei-Ran Dai, MD;Zi-Liang Ye, MD,Effect of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors on Heart Failure: A Network Meta-Analysis;Open ArchivePublished:May 29, 2017DOI:https://doi.org/10.1016/j.jval.2017.04.010
34. John J.V.McMurrayMDaPiotrPonikowskiMDbGeremia B.BolliMDcValentinaLukashevichMDdPlamenKozlovskiMDeWolfgangKothnyMDeJames D.LewseyPhDfHenryKrumMDgVIVIDD Trial Committees and Investigators;Effects of Vildagliptin on Ventricular Function in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Heart Failure: A Randomized Placebo-Controlled Trial ;https://doi.org/10.1016/j.jchf.2017.08.004
35. Paul Sandhu, Jann P. Ong, Vinay Garg, Mustafa Altaha, Olubenga Bello, Sewa R. Singal, Subodh Verma, Andrew T. Yan & Kim A. Connelly ;The effects of saxagliptin on cardiac structure and function using cardiac MRI (SCARF) ;Acta Diabetologica volume 58, pages633–641 (2021)
36. U.S. Department of Health and Human Services,Food and Drug Administration,Center for Drug Evaluation and Research (CDER) ;Guidance for Industry;Diabetes Mellitus — Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes ; December 2008
37 Awadhesh K. Singh, Ritu Singh1. ;SAVOR‐TIMI to DECLARE‐TIMI: A Review on Cardiovascular Outcome Trials of Incretin‐modulators and Gliflozins ;Departments of Endocrinology and 1 Gynecology and Obstetrics, G.D Hospital and Diabetes Institute, Kolkata, West Bengal, India
38. William B. White, M.D., Christopher P. Cannon, M.D., Simon R. Heller, M.D., Steven E. Nissen, M.D., Richard M. Bergenstal, M.D., George L. Bakris, M.D., Alfonso T. Perez, M.D., Penny R. Fleck, M.B.A., Cyrus R. Mehta, Ph.D., Stuart Kupfer, M.D., Craig Wilson, Ph.D., William C. Cushman, M.D., et al., for the EXAMINE Investigators* ;Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes
39. Faiez Zannad, Christopher P Cannon, William C Cushman, George L Bakris, Venu Menon, Alfonso T Perez, Penny R Fleck, Cyrus R Mehta,Stuart Kupfer, Craig Wilson, Hung Lam, William B White, for the EXAMINE Investigators; Heart failure and mortality outcomes in patients with type 2 diabetes taking alogliptin versus placebo in EXAMINE:a multicentre, randomised, double-blind trial Association Between
40. Darren K. McGuire, MD, MHSc; Frans Van de Werf, MD, PhD; Paul W. Armstrong, MD; Eberhard Standl, MD, PhD;Joerg Koglin, MD; Jennifer B. Green, MD; M. Angelyn Bethel, MD; Jan H. Cornel, MD;Renato D. Lopes, MD, MHS, PhD; Sigrun Halvorsen, MD; Giuseppe Ambrosio, MD; John B. Buse, MD;Robert G. Josse, MBBS; John M. Lachin, ScD; Michael J. Pencina, PhD; Jyotsna Garg, MS; Yuliya Lokhnygina, PhD;Rury R. Holman, MBChB; Eric D. Peterson, MD, MPH; for the Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin (TECOS) Study Group ; Sitagliptin Use and Heart Failure Hospitalization and Related Outcomes in Type 2 Diabetes Mellitus:Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial
41.Benjamin M. Scirica, MD, MPH1; The Safety of Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors and the Risk for Heart Failure;JAMA Cardiol. 2016;1(2):123-125. doi:10.1001/jamacardio.2016.0184
42. William B. White; Stuart Kupfer; Faiez Zannad; Cyrus R. Mehta; Craig A. Wilson; Lanyu Lei; George L. Bakris; Steven E. Nissen; William C. Cushman; Simon R. Heller; Richard M. Bergenstal; Penny R. Fleck; Christopher P. Cannon for the EXAMINE Investigators; Cardiovascular Mortality in Patients With Type 2 Diabetes and Recent Acute Coronary Syndromes From the EXAMINE Trial ;Diabetes Care 2016;39(7):1267–1273;https://doi.org/10.2337/dc16-0303 SAVOR-TIMI to DECLARE-TIMI
43. Singh, Awadhesh K.; Singh, Ritu1;A Review on Cardiovascular Outcome Trials of Incretin-modulators and Gliflozins;Indian Journal of Endocrinology and Metabolism: Mar–Apr 2019 - Volume 23 - Issue 2 - p 175-183 ;doi: 10.4103/ijem.IJEM_12_19
44. Hinnen D, Kruger DF ;Cardiovascular risks in type 2 diabetes and the interpretation of cardiovascular outcome trials;Published 4 April 2019 Volume 2019:12 Pages 447—455;DOI https://doi.org/10.2147/DMSO.S188705
45. Julio Rosenstock, MD1,2; Vlado Perkovic, MBBS, PhD3; Odd Erik Johansen, MD, PhD4; et alMark E. Cooper, MBBS, PhD5; Steven E. Kahn, MB, ChB6; Nikolaus Marx, MD7; John H. Alexander, MD, MHSc8; Michael Pencina, PhD8; Robert D. Toto, MD2; Christoph Wanner, MD9; Bernard Zinman, MD10,11; Hans Juergen Woerle, MD12; David Baanstra, MSc, MBA13; Egon Pfarr, MSc14; Sven Schnaidt, MSc14; Thomas Meinicke, MD15; Jyothis T. George, MBBS, PhD14; Maximilian von Eynatten, MD14; Darren K. McGuire, MD, MHSc2; for the CARMELINA Investigators;Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk The CARMELINA Randomized Clinical Trial ;JAMA. 2019;321(1):69-79. doi:10.1001/jama.2018.18269
46.Julio Rosenstock, MD1,2; Steven E. Kahn, MB, ChB3,4; Odd Erik Johansen, MD, PhD5; et alBernard Zinman, MD6,7; Mark A. Espeland, PhD8; Hans J. Woerle, MD9; Egon Pfarr, MSc10; Annett Keller, MSc, PhD10; Michaela Mattheus, MSc10; David Baanstra, MSc, MBA11; Thomas Meinicke, MD12; Jyothis T. George, MBBS, PhD10; Maximilian von Eynatten, MD10; Darren K. McGuire, MD, MHSc2; Nikolaus Marx, MD13; for the CAROLINA Investigators;Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes The CAROLINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;322(12):1155-1166. doi:10.1001/jama.2019.13772
47.Nikhila A. Subrahmanyan, Rithika M. Koshy, Koshy Jacob and Joseph M. Pappachan ;Efficacy and Cardiovascular Safety of DPP-4 Inhibitors;Volume 16 , Issue 2 , 2021;Published on: 19 August, 2020;Page: [154 - 164]Pages: 11;DOI: 10.2174/1574886315999200819150544
48.Diabetes care, Volume 45, Issue Supplement_1 ;January 2022
49. G. McInnes,M. Evans,S. Del Prato,M. Stumvoll,A. Schweizer,V. Lukashevich,Q. Shao,W. Kothny; Cardiovascular and heart failure safety profile of vildagliptin: a meta-analysis of 17 000 patients;https://doi.org/10.1111/dom.12548