Uvod

Misli se da je oboljelih od Parkinsonove bolesti u svijetu od 7 − 10 milijuna.

Današnja integrativna medicina i zdravstvene strategije cjelovite skrbi oboljelih od Parkinsonove bolesti naglašavaju rehabilitaciju, liječenje, restoraciju, vođenje i kirurški pristup. Parkinsonova bolest je kronična, progresivna, heterogena, multifaktorna, kompleksna, s mnoštvom simptoma, znakova i narušenog funkcioniranja. Misli se da je oboljelih od Parkinsonove bolesti u svijetu od 7 − 10 milijuna. Često se javlja u dobi iznad 60-te godine ali i 1 od 10 novooboljelih je u dobi mlađoj od 40 godina (1). Rehabilitacija je potrebna cijelo vrijeme i uključuje fizikalnu terapiju, radnu terapiju i logopedski tretman. Ne zna se točan uzrok nastanka bolesti pa samim tim za sada nema izlječenja. Danas je liječenje Parkinsonove bolesti simptomatsko. Uz mnoštvo farmakoloških mogućnosti imamo i nefarmakološke mogućnosti. Za uspješno vođenje potrebno je multimodalno i multidisciplinarno liječenje usmjereno na prioritetne individualne simptome i personalizirani pristup svakom oboljelom bolesniku. Procjenjuju se, liječe i prate motorički i  nemotorički simptomi. Motorički simptomi su: bradikineza, tremor u mirovanju, povišen tonus po tipu rigora pri izvođenju pasivnih kretnji, hipomimija, blokiranje kretnji, nagla nemogućnost kretanja, redukcija sukretnji pri hodu i brzih alternativnih pokreta, hipofonija, mikrografija, teškoće započinjanja hoda, seborea na tjemenu, pognut stav, gubitak posturalnih refleksa, hod sitnim koracima. Nemotorički simptomi nastaju godinama prije motoričkih simptoma, ali tijekom bolesti prevladavaju i narušavaju kvalitetu života u većoj mjeri od motoričkih, te djeluju na progresiju onesposobljenosti i hospitalizacije (1). To su : smetnje mirisa, anksioznost, depresija, smetnje spavanja, konstipacija, bol, urinarne smetnje, erektilna disfunkcija, demencija, autonomne disfunkcije, poremećaj kontrole impulsa, halucinacije, gastrointestinalne smetnje i umor (1, 2). Restoracija i obnavljanje se pokušava postići intenzivnom fizičkom aktivnosti i vježbanjem, a vođenje uključuje i kirurške metode poput dubinske mozgovne stimulacije. Najvažniji cilj cjelovite skrbi je poboljšati kvalitetu života i funkcioniranje oboljelih od Parkinsonove bolesti. Ono što svi priželjkujemo je naći učinkovit način usporavanja progresije bolesti i stabilizaciji stanja zahvaljujući neuroprotekciji.

Farmakološke metode

Farmakološka terapija je usmjerena na što bolju kontrolu motoričkih i nemotoričkih simptoma i njihov utjecaj na kvalitetu života.

Tradicionalni pristup oboljelom od Parkinsonove bolesti počinje s farmakološkim strategijama nadomjeska dopamina. Zahvaljujući razvoju i današnjim terapijskim mogućnostima, Parkinsonova bolest se više ne smatra fatalnom bolesti, jer je znatno unaprijeđena kvaliteta, a i dužina života tih bolesnika. Dužina života gotovo je jednaka kao kod zdrave populacije, a i kvaliteta života je bolja nego što je bila prije pojave antiparkinsonika (3). Farmakološka terapija je usmjerena na što bolju kontrolu motoričkih i nemotoričkih simptoma i njihov utjecaj na kvalitetu života. Što se tiče motoričkih simptoma, u početku bolest se liječi jednim antiparkinsonikom prema dobi i smjernicama (monoterapija), a kako bolest napreduje uvode se i lijekovi iz drugih skupina antiparkinsonika (politerapija) koji se pažljivo titriraju. Lijekovi putem različitih mehanizama nastoje održati ravnotežu dopamina.

Najčešće korištena medikamentozna terapija

On-off fenomeni predstavljaju naglu promjenu stanja od potpuno stabiliziranog što se simptomatologije tiče (on) do potpune prevage dramatičnih simptoma (off stanje),

Levodopa kao prekursor dopamina (za sprječavanje razgradnje na periferiji i mučnine kao moguće komplikacije, daje se u kombinaciji s inhibitorima enzima dekarboksilaze /karbidopa, benzerazid/) koja prolazi krvno moždanu barijeru i ulazi u bazalne ganglije gdje se dekarboksilira u dopamin. I dalje je zlatni standard u liječenju Parkinsonove bolesti. Od glavnih nuspojava izdvajamo: noćne more, ortostatsku hipotenziju, halucinacije i delirij, a s dugotrajnim uzimanjem se javljaju i motoričke fluktuacije, skraćenje djelovanja pojedinačne doze (wearing off fenomen), diskinezije, nagli takozvani on-off fenomeni (koji u suštini predstavljaju naglu promjenu stanja od potpuno stabiliziranog što se simptomatologije tiče (on) do potpune prevage dramatičnih simptoma (off stanje) pri čemu off fenomeni često uopće ne reagiraju na dozu lijeka), odgođen nastanak pozitivne kliničke reakcije nakon doze lijeka ili ranu jutarnju zakočenost. Kod uznapredovale bolesti može se koristiti kontinuirana stimulacija dopaminergičkih receptora intraduodenalnom duodopa pumpom kroz perkutanu endoskopsku gastrostomu, koja je prema dosadašnjim studijama učinkovita u kontroli motornih fluktuacija i diskinezija u toj fazi (1).

Agonisti dopamina  stimuliraju postsinaptičke dopaminske receptore izravno se vezujući na njih i tako zaobilaze degenerirane presinaptičke nigrostrijatalne neurone. Korisni su  u ranoj fazi i u kasnoj fazi bolesti,  kao monoterapija i kao dodatna terapija. Čak se pokazalo da mogu imati  antidepresivni učinak i povoljan učinak na smetnje spavanja. Od nuspojava osim mučnine, posturalne hipotenzije i halucinacija napominjemo somnolenciju, naglo usnivanje, kompulzivno kockanje, kupovanje, uzimanje hrane, hiperseksualnost i ostale simptome iz poremećaja kontrole impulsa. Apomorfin kao sljedeća terapijska opcija koja spada u dopaminske agoniste se danas koristi pomoću pumpe i injekcija, te ima rezultate  u smanjenju motoričkih fluktuacija i diskinezija (1). U agoniste dopamina ubrajamo i inhibitorie enzima katekol-O-metiltransferaze (COMT) koji inhibiraju razgradnju dopamina i korisni su kao dodatak levodopi povećavajući njenu bioraspoloživost.

Danas imamo i pripravke koji ujedinjuju sve tri gore navedene komponente u jednoj tableti: levodopu, karbidopu i entakapon.

Danas imamo i pripravke koji ujedinjuju sve tri komponente u jednoj tableti: levodopu, karbidopu i entakapon.

Tu treba spomenuti i selektivne inhibitore enzima monoaminooksidaze B (MAO-B), posebno noviji razagilin koji inhibira razgradnju dopamina i tako mu povećava raspoloživost u striatumu. Prema dosadašnjim studijama MAO-B povećavaju motornu i svakodnevnu aktivnost, smanjuju potrebu za levodopom, poboljšavaju kvalitetu života posebno kogniciju, emocionalno blagostanje, stigmu, umor i spavanje (4 − 6).

Ne smije se zanemariti ni amantadin (gabaergik) koji može povećati dopaminergičku aktivnost povećanjem otpuštanja dopamina s presinaptičkih nastavaka. Pokazalo se da u ranoj fazi bolesti ima povoljan učinak na tremor, a u kasnoj fazi  smanjuje levodopom izazvane diskinezije. Od nuspojava amantadina izdvajamo edeme nogu i smetenost.

Tu su i antikolinergici koji blokiraju djelovanje acetilkolina. Oni se ponekad mogu koristiti kao dodatak levodopi u kontroli tremora i distonije. Nuspojave antikolinergika su suhoća usta, retencija urina, opstipacija, smetnje vida, smetenost i delirij.

Kod početnih simptoma, mlađe dobi i manje funkcionalne onesposobljenosti, kreće se s MAO-B inhibitorima ili dopamin agonistima, ali se ne treba bojati uvesti levodopu ako je izražena funkcionalna onesposobljenost unatoč navedenim lijekovima. Kod starijih bolesnika se može krenuti s levodopom. Kasnije se s progresijom bolesti dodaju ostali lijekovi individualno prema dominantnim simptomima i znanim dobrim učinkom različitih skupina antiparkinsonika na njih (1). Recentniji pregledni članak o današnjem načinu liječenja nemotoričkih simptoma pokazuje pregled učinkovitosti i sigurnosti upotrebe mnogobrojnih lijekova, za svaki simptom pojedinačno (7). Tako se za liječenje halucinacija i drugih psihotičnih manifestacija koriste atipični antipsihotici (klozapin i kvetiapin) jer manje pogoršavaju simptome Parkinsonove bolesti nego drugi antipsihotici, a u SAD-u i pimavanserin. Za depresiju osim navedenih antiparkinsonika se koriste razni antidepresivi (selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina, triciklički antidepresivi itd.), a i nefarmakološke intervencije. Za kognitivne probleme koriste se antidementivi, posebno rivastigmin, a i nefarmakološke intervencije. Za spavanje se mogu koristiti neki već navedeni antiparkinsonici (dopamin agonisti, razagilin itd.), hipnotici, melatonin, kao i nefarmakološke mjere. Za apatiju neki dopamin agonisti i inhibitori acetilkolinesteraze. Za umor studije pokazuju učinkovitost razagilina i nešto manje metilfenidata i modafinila. Kod ortostatske hipotenzije, osim higijensko-dijetetskih mjera se koristi fludrokortizon, midodrin, droksidopa. Kod seksualne disfunkcije učinkovitim se pokazao sildenafil, za konstipaciju probiotici, makrogol, lubiproston, a za urinarne probleme solifenacin. Za bol, osim nefarmakoloških metoda i antiparkinsonika se može koristiti pripravak oksikodon-nalokson produženog djelovanja (7).

Kirurško/neurokirurško liječenje i uređaji koji se koriste u Parkinsonovoj bolesti

Pokazalo se da duboka mozgovna stimulacija smanjuje diskinezije za 69,1 %, trajanje „off“ perioda za 68,2 % i popravlja kvalitetu života za oko 40 %.

S vremenom se kod nekih bolesnika simptomi bolesti u uznapredovanoj fazi ne mogu zadovoljavajuće kontrolirati unatoč davanju odgovarajućih doza lijekova iz više skupina i tada se treba razmišljati o invazivnom liječenju Parkinsonove bolesti ugradnjama različitih „uređaja“ (dubinska mozgovna stimulacija, tzv. DBS, Deep brain stimulation; levodopa/karbidopa intestinalni gel, tzv. duodopa pumpa; levodopa/karbidopa/entakapone intestinalni gel kao pumpa, apomorfinska pumpa i injekcija).

Za neurokirurško liječenje dubinskom mozgovnom stimulacijom se odlučuje u uznapredovanoj fazi ako su simptomi (wearing off, fluktuacije, epizode ekstremne usporenosti, zakočenosti i tremora uzrokovane nedjelovanjem doze lijeka ili diskinezije) otporni na medikamentozni tretman. U toj se metodi koristi visokofrekventna električna stimulacija ciljanih dubokih moždanih struktura iz ugrađenog neurostimulatora. Stimulacija se vrši u području talamusa, subtalamičke jezgre i globus pallidusa ovisno o dominantnim simptomima. Pokazalo se da duboka mozgovna stimulacija smanjuje diskinezije za 69,1 %, trajanje „off“ perioda za 68,2 % i popravlja kvalitetu života za oko 40 %. Od nuspojava opisana su moždana krvarenja kod 3,9 % bolesnika, psihičke smetnje (halucinacija, kognitivna disfunkcija i  hipomanija u 4 – 15 %, suicidalno ponašanje u 0,5 – 2 %, depresija u 1,5 – 25 %), infekcije u oko 1,6 %. Usprkos navedenim mogućim nuspojavama DBS je reverzibilna, podesiva i sigurna metoda koja se kontrolira programiranjem stimulacije što omogućuje individualan pristup. Učinkovit je i u kontroli nemotoričkih simptoma (8 − 15).

Kontinuirana dopaminergička stimulacija korištenjem i apliciranjem u gornji dio tankog crijeva gela levodopa-karbidopa i gela levodopa-karbidopa-entakapone uz pomoć uređaja poput prijenosne pumpe, trajne sonde, perkutane endoskopske gastrostome je vrlo efikasna u kontroli motoričkih i nemotoričkih simptoma i fluktuacija, a može se primijeniti i u starijih osoba s kognitivnim i psihičkim smetnjama (16, 17). Kontinuirana stimulacija apomorfinom koristi isto supkutanu pumpu za postizanje povoljnog efekta u kontroli motoričkih i nemotoričkih simptoma i fluktuacija. Apomorfin se može primjenjivati supkutano i preko injekcije (18, 19).

Navedene invazivne metode nisu indicirane kod svih pacijenata, nego se na osnovi striktnih kriterija ocjenjuje njihova moguća korist. Važan je dobar odabir kandidata koji je inače dobrog općeg zdravstvenog stanja i bez aktualnih psihičkih problema, s dobrom emocionalnom potporom i realnim očekivanjima.

U invazivnom pristupu liječenju, bitno je dobiti informacije o svim mogućim metodama invazivnog liječenja i zajedno s odabranim liječnikom za bolesti pokreta i obitelji vidjeti koja je od tih metoda najbolja za bolesnika, a i kojoj je on najskloniji. Uz to je bitan multidisciplinarni tim. Jedna od novijih metoda liječenja neinvazivnom funkcionalnom neurokirurgijom je i transkranijskim MR - om vođeni fokusirani ultrazvuk posebno kod bolesnika s izraženim tremorom koji ne ugrađuje uređaje, ali stvara leziju ciljnih struktura (20).

U olakšavanju svakodnevnog života i funkcioniranja, sprječavanju padova i održavanju neovisnosti oboljelih od Parkinsonove bolesti, koriste se razni uređaji, tehnička rješenja i pomagala za jelo, oblačenje, bolju pokretljivost i hod, protiv padova, u toaletu, u stanu. Ona spadaju u domenu rehabilitacije i članova multidisciplinarnih timova, a posebno radnih terapeuta i fizioterapeuta, i znatno poboljšavaju kvalitetu života oboljelih (21, 22).

Multidisciplinarne djelatnosti i timovi

Integracija farmakoloških i nefarmakoloških metoda planirana i provodena od članova multidisciplinarnog tima je izrazito učinkovita i dio je smjernica vođenja Parkinsonove bolesti.

Briga o bolesniku s Parkinsonovom bolesti zahtijeva multidisciplinaran pristup, osim obitelji, prijatelja i kolega pomoć u toj skrbi treba pružiti liječnik obiteljske medicine, neurolog, fizijatar, fizioterapeut, psihijatar, medicinske sestre, ali i farmaceut, logoped, psiholog, nutricionist, socijalni radnik, seksualni terapeut, palijativna skrb. Integracija farmakoloških i nefarmakoloških metoda planirana i provodena od članova multidisciplinarnog tima je izrazito učinkovita i dio je smjernica vođenja Parkinsonove bolesti (23). Najčešće su multidisciplinarni timovi formirani u tercijarnim centrima, ali bi svakako morali biti dostupniji barem preko udruga bolesnika. Kod invazivnih metoda uključen je i gastroenterolog i neurokirurg, a sada se ukazuje potreba i za širim krugom članova tima poput vaskularnog specijalista, telemedicinskog tima, gerijatra zubara i sl. (24). Dobra suradnja i redovni kontakti s timom zdravstvenih djelatnika pridonijet će ne samo dobrim savjetima, nego i boljoj edukaciji o kontroli simptoma i liječenju bolesti, a samim time pomoć i podršku samom bolesniku. Poznata je uloga dijetetičara za organiziranje obroka s ciljem što kvalitetnije i što raznovrsnije prehrane prilagođene načinu života; socijalnog radnika koji se brine o obiteljskim i društvenim problemima te koji daje savjete kako se lakše nositi s promjenom životnog stila i životne situacije, a koji također može pomoći kako da se pronađe financijska pomoć ako je potrebna; psihijatar za simptome tjeskobe, depresije i halucinacije; psiholog za mentalno zdravlje i emocionalno blagostanje;  urolog kod postojanja urinarne i seksualne disfunkcije. U uznapredovanoj fazi su mogući i češći padovi. Poremećena ravnoteža, pognuto držanje, freezing, slab vid te simptomi kao mišićna slabost pogoduju učestalim padovima. Drugi uzrok padova mogu biti lijekovi kao što su antidepresivi, lijekovi za spavanje te antihipertenzivi. Da bi se spriječili padovi, potrebno je osigurati sigurnu okolinu vlastitoga doma, održavati dobru ravnotežu vježbanjem. Svakako treba spomenuti i ostale dostupne terapije multidisciplinarnih timova poput: muzikoterapije, pjevanja, art-kreativne terapije, transkranijsku magnetnu stimulaciju itd. (23, 24).

Rehabilitacija

Postoje pokazatelji da intenzivna fizička aktivnost usporava napredovanje bolesti, a i pomaže psihofizičkom stanju bolesnika.

Rehabilitacija koja prvenstveno uključuje fizikalnu terapiju, radnu terapiju i logopedski tretman je potrebna od početka s prvim pregledom stanja i pravljenjem plana potrebnih rehabilitacijskih aktivnosti. Nakon svake metode liječenja i pogoršanja se revidira stanje i stvara novi rehabilitacijski plan. Fizikalna terapija pomaže u postizanju poboljšanja fizičke aktivnosti i balansa, a s tim i tjelesnog i duševnog stanja. Preporučuje se individualna fizikalna terapija ovisno o težini onesposobljenosti i simptoma, koja se svakodnevnim aktivnostima i vježbama suprotstavlja simptomima bolesti, popravlja pokretljivost, ravnotežu i sprječava padove. Svakako je važna i radna terapija koja poboljšava neovisnost, povjerenje, pokretljivost i samopomoć. Postoje pokazatelji da intenzivna fizička aktivnost usporava napredovanje bolesti, a i pomaže psihofizičkom stanju bolesnika. Može se odabrati bilo koja fizička aktivnost kao boks, ples, plivanje, trčanje, hodanje, fizikalna terapija, joga, tai chi, biciklizam, planinarenje, tenis itd. Potreban je radni terapeut, koji će savjetovati kako da se nosi s dnevnim zadacima kako bi oboljeli imali ispunjen i zadovoljavajući život, te kako da promijene svoju okolinu da bi bila sigurna i kako bi se olakšale svakodnevne aktivnosti. Velika je uloga logopeda u slučaju problema s govorom i gutanjem. Logopedi između ostalog koriste metodu LSVT (Lee Silverman Voice Treatment) koja povećava glasnoću, popravlja artikulaciju, kvalitetu glasa i intonaciju (23, 24).

Restoracija

Glavni cilj svake strategije liječenja Parkinsonove bolesti je postići neuroprotekciju. Za sada je dosta studija, posebno na životinjama, pokazalo da redovna intenzivna fizička aktivnost može biti neuroprotektivna iako se još treba potvrditi (25, 26). Za mnoge lijekove se slično pokušavalo dokazati i ostala su  otvorena mnoga pitanja ali i više znanstvenih dokaza i bolje postavljene studije  (27-29).

Zaključak

Parkinsonova bolest je vrlo kompleksna u svim pogledima i zahtijeva holistički, multimodalni i multidisciplinarni pristup vođenja, koji bi trebao biti definiran, svima dostupan i stalno unaprjeđivan novim spoznajama, tehničkim otkrićima i stalnim napredovanjima u istraživanju i smjernicama kako bi smanjili onesposobljenost i poboljšali kvalitetu života oboljelih od Parkinsonove bolesti i članova njihovih obitelji.  

Literatura

1. Poewe W, Seppi K, Tanner CM i sur. Parkinson disease. Nat Rev Dis Primers 2017;3:17013. DOI: 10.1038/nrdp.2017.13
2. Chaudhuri KR, Schapira AH.. Non-motor symptoms of Parkinson’s disease: dopaminergic pathophysiology and treatment. Lancet Neurol 2009;8:464–74. DOI: 10.1016/S1474-4422(09)70068-7
3. Martinez-Martin P, Rodriguez-Blazquez C, Kurtis MM, Chaudhuri KR, NMSS Validation Group. The impact of non-motor symptoms on health-related quality of life of patients with Parkinson’s disease. Mov Disord 2011;26:399–406. DOI: 10.1002/mds.23462
4. Biglan KM, Schwid S, Eberly S, Blindauer K, Fahn S, Goren T, Kieburtz K, Oakes D, Plumb S, Siderowf A, et al. Rasagiline improves quality of life in patients with early Parkinson's disease. Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society. 2006;21(5):616–623. doi: 10.1002/mds.20764.
5. Stocchi F. Investigators a: benefits of treatment with rasagiline for fatigue symptoms in patients with early Parkinson's disease. Eur J Neurol. 2014;21(2):357–360. doi: 10.1111/ene.12205.
6. Panisset M, Stril JL, Belanger M, Lehoux G, Coffin D, Chouinard S. Open-label study of sleep disturbances in patients with Parkinson's disease treated with Rasagiline. The Canadian journal of neurological sciences Le journal canadien des sciences neurologiques. 2016;43(6):809–814. doi: 10.1017/cjn.2016.289
7. Seppi K, Ray Chaudhuri K, Coelho M, et al. Update on treatments for nonmotor symptoms of Parkinson's disease-an evidence-based medicine review [published correction appears in Mov Disord. 2019 May;34(5):765]. Mov Disord. 2019;34(2):180-198. doi:10.1002/mds.27602

8.  Kalia LV, Lang AE. Parkinson’s disease. Lancet 2015;386:896−912. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)61393-3.

9. Coelho M, Ferreira JJ. Late-stage Parkinson disease. Nat Rev Neurol 2012;8:435–42. DOI: 10.1038/nrneurol.2012.126

10. Lotia M, Jankovic J. Newand emerging medical therapies in Parkinson’s disease. Expert Opin Pharmacother 2016;17:895–9. DOI: 10.1517/14656566.2016.1149163

11. Perestelo-Pérez L, Rivero-Santana A, Pérez-Ramos J, Serrano-Pérez P, Panetta J, Hilarion P.. Deep brain stimulation in Parkinson’s disease: meta-analysis of randomized controlledtrials. J Neurol 2014;261:2051–60. DOI: 10.1007/s00415-014-7254-6

12. Follett KA, Weaver FM, Stern M i sur. Pallidal versus subthalamic deep-brain stimulation for Parkinson’s disease. N Engl J Med 2010;362:2077–91. DOI: 10.1056/NEJMoa0907083

13. Rizzone MG, Fasano A, Daniele A i sur. Long-term outcome of subthalamic nucleus DBS in Parkinson’s disease: from the advanced phase towards the late stage of the disease? Parkinsonism Relat Disord 2014;20:376–381.

14. Fasano A and Lozano AM. Deep brain stimulation for movement disorders:

    2015 and beyond. Curr Opin Neurol 2015, 28:423–36. DOI: 10.1016/j.parkreldis.2014.01.012

15. Dafsari HS, Silverdale M, Strack M, et al. Nonmotor symptoms evolution during 24 months of bilateral subthalamic stimulation in Parkinson's disease. Mov Disord. 2018;33(3):421-430. doi:10.1002/mds.27283

16. Olanow CW, Kieburtz K, Odin P i sur. LCIG Horizon Study Group.Continuous intrajejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel for patients with advanced Parkinson’s disease: a randomised, controlled, double-blind, double-dummy study. Lancet Neurol 2014;13:141–9. DOI: 10.1016/S1474-4422(13)70293-X

17. Standaert DG, Rodriguez RL, Slevin JT, et al. Effect of Levodopa-carbidopa Intestinal Gel on Non-motor Symptoms in Patients with Advanced Parkinson's Disease. Movement Disorders Clinical Practice. 2017 Nov-Dec;4(6):829-837. DOI: 10.1002/mdc3.12526.

18. Katzenschlager R, Hughes A, Evans A i sur. Continuous subcutaneous apomorphine therapy improves dyskinesias in Parkinson’s disease: a prospective study using single-dose challenges. Mov Disord 2005;20:151–7. DOI: 10.1002/mds.20276

19. Haidar S. Dafsari, Pablo Martinez‐Martin, et. al. EuroInf 2: Subthalamic stimulation, apomorphine, and levodopa infusion in Parkinson's disease, Movement Disorders 2019; 34:353-365.

20. Schlesinger I, Sinai A, Zaaroor M. MRI-Guided Focused Ultrasound in Parkinson's Disease: A Review.. Park Dis. 2017;2017:8124624. DOI: 10.1155/2017/8124624

21. Danique L.M. Radder, Ingrid H. Sturkenboom, Marlies van Nimwegen, Samyra H. Keus, Bastiaan R. Bloem & Nienke M. de Vries. Physical therapy and occupational therapy in Parkinson's disease, International Journal of Neuroscience, 2017;127:10, 930-943, DOI: 10.1080/00207454.2016.1275617

22. Godoi, BB et al. Parkinson's disease and wearable devices, new perspectives for a public health issue: an integrative literature review. Revista da Associação Médica Brasileira, 2019; 65(11):1413-1420. 

23. van der Marck MA, Kalf JG, Sturkenboom IH, Nijkrake MJ, Munneke M, Bloem BR. Multidisciplinary care for patients with Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 2009;15 Suppl 3:S219-S223.

24. Radder DLM, de Vries NM, Riksen NP, et al. Multidisciplinary care for people with Parkinson's disease: the new kids on the block!. Expert Rev Neurother. 2019;19(2):145-157.

25. Oldfield V., Keating G.M., Perry C.M. Rasagiline. Drugs. 2007;67:1725–1747.

26. Rascol O., Fitzer-Attas C.J., Hauser R., Jankovic J., Lang A., Langston J.W., Melamed E., Poewe W., Stocchi F., Tolosa E., et al. A double-blind, delayed-start trial of rasagiline in Parkinson’s disease (the ADAGIO study): Prespecified and post-hoc analyses of the need for additional therapies, changes in UPDRS scores, and non-motor outcomes. Lancet Neurol. 2011;10:415–423.

27. Crowley E.K., Nolan Y.M., Sullivan A.M. Exercise as a therapeutic intervention for motor and non-motor symptoms in Parkinson’s disease: Evidence from rodent models. Prog. Neurobiol. 2019;172:2–22.

28. Ahlskog J.E. Does vigorous exercise have a neuroprotective effect in Parkinson disease? Neurology. 2011;77:288–294.

29. Church FC. Treatment Options for Motor and Non-Motor Symptoms of Parkinson's Disease. Biomolecules. 2021;11(4):612.