Uvod

Nove spoznaje naglašavaju da je PB multisustavni poremećaj koji utječe ne samo na dopaminergične neurone u supstanciji nigri, već i na druge neurotransmiterske sustave uključujući noradrenergični, kolinergički i serotonergički sustav

Parkinsonova bolest (PB) je progresivna, neurodegenerativna bolest karakterizirana selektivnim gubitkom dopaminergičkih neurona u supstanciji nigri pars compacta (SNpc) i pojavom intracitoplazmatskih inkluzija (Lewijevih tjelešca). Gubitak dopaminergičkih neurona manifestira se sporošću i siromaštvom pokreta, mišićnim rigiditetom, tremorom u mirovanju i nestabilnošću pri održavanju položaja tijela (posturalna nestabilnost). Uz motoričke simptome, bolesti su pridruženi i mnogi ne-motorički simptomi kao što su autonomna disfunkcija (posturalna hipotenzija, disfunkcija mokraćnog mjehura), neuropsihijatrijski poremćaji (apatija, depresija, demencija, psihoza), smetnje spavanja (hipersomnolencija, noćna akinezija, sindrom nemirnih nogu), bol, te padovi.

Nove spoznaje naglašavaju da je PB multisustavni poremećaj koji utječe ne samo na dopaminergične neurone u supstanciji nigri, već i na druge neurotransmiterske sustave uključujući noradrenergični, kolinergički i serotonergički sustav. Braak -ovi stadiji bolesti koji se temelje na patologiji alfa-sinukleina, sugeriraju da se rane promjene vide u dorzalnoj motornoj jezgri vagusa i olfaktornim strukturama, te da je SNpc zahvaćena tek u kasnijem stadiju bolest, naglašavajući potrebu za ranijim otkrivanjem bolesti i primjenu terapije koja uključuje i selektivne inhibitore monoaminooksidaze (MAOI).

Monoaminooksidaza (MAO) je enzim koji se javlja u dva oblika (MAO-A i MAO-B) i čija je uloga oksidativna deaminacija dopamina, serotonina, noradrenalina i adrenalina. Inhibitori MAO (MAOI) djeluju inhibiranjem aktivnosti monoamin oksidaze, sprječavajući razgradnju monoaminskih neurotransmitera, čime se povećava njihova dostupnost. Već je spomenuto dapostoje dvije izoforme monoamin oksidaze, MAO-A i MAO-B. MAO-A uglavnom deaminira serotonin, melatonin, adrenalin i noradreanlin. MAO-B poželjno deaminira feniletilamin i rezidualne amine. Dopamin je jednako deaminiran s obje vrste izoforma, stoga su selektivni MAOI značajni za poboljšanje motoričkih simptoma PB-a povećanjem striatalnog dopamina.

Selegilin (ili L-deprenil) je prvi dostupni selektivni MAO-B inhibitor sa simptomatskim i potencijalno mogućim neuroprotektivnim djelovanjem u liječenju PB-a. Selegilin je opsežno proučavan u kliničkim ispitivanjima, no zbog potencijalnih štetnih učinaka amfetamina i metabolita metamfetamina, pokazala se potreba za alternativnim MAO-B inhibitorima.

Razagilin mezilat ili N-propargil-1- (R) -aminoindan optički je izomer selegilina i poput selegilina, selektivni je i ireverzibilan MAO-B inhibitor, ali bez metabolita sličnih amfetaminu .

Farmakološka svojstva razagilina

Mehanizam djelovanja

MAO-A i MAO-B nalaze se u vanjskoj membrani mitohondrijskog zida i oba su jednako uključena u oksidativnu deaminaciju dopamina. MAO-B je prevladavajući oblik MAO u mozgu. Pozitronska emisijska tomografija (PET) pokazala je da se nalazi uglavnom u talamusu i bazalnim ganglijima, uz također visoku prisutnost u korteksu i cerebelumu, te s nižom aktivnošću u bijeloj tvari, gdje metabolizira dopamin u neaktivni spoj. Inhibicija MAO-B blokira metabolizam dopamina, te na taj način produžuje njegovu aktivnost.

Razagilin selektivno inhibira aktivnost monoaminoksidaze B (MAO-B) i stoga se smatra da ima antiparkinsonički učinak. Također je pokazao neuroprotektivna svojstva in vitro i in vivo eksperimentima koji su neovisni o njegovoj MAO-B inhibitornoj aktivnosti . Smatra se da inhibicija MAO-B aktivnosti razagilinom povećava razinu strijatalnog izvanstaničnog dopamina. Ireverzibilno vezanje razagilina na MAO-B i njegova inaktivacija podrazumijeva kontinuirani učinak na endogenu razinu dopamina, u skladu s kontinuiranom stimulacijom dopaminskih receptora koja se javlja u normalnim fiziološkim uvjetima. Osim toga, MAO-B inhibicija razagilinom povećava dostupnost feniletilamina, koji može poboljšati oslobađanje strijatalnog dopamina. Metabolit razagilina, 1-(R)-aminoindan, je slab reverzibilni MAO inhibitor. U uobičajenim dozama razagilina u ljudi, ovaj metabolit vjerojatno neće funkcionirati kao MAO inhibitor. Nadalje, pokazalo se da je i S-enantiomer razagilina relativno neaktivan kao MAO-inhibitor.

Neuroprotektivni učinak

Razagilin stabilizira intermembranski prostor mitohondrija i sprječava ispuštanje citokroma C u citoplazmu, te aktivaciju kaskade apoptoze u stanicama SH-SY5Y .

Razagilin posjeduje neuroprotektivnu aktivnost superiornu onoj selegilina. Neuroprotektivna svojstva razagilina dokazana su u in vitro  sustavima povezanim sa smrću dopaminergičnih stanica, a otkriveni učinci oponašaju one potrebne za sprječavanje apoptoze, koja može igrati ulogu u razvoju PB-a. Neki od neuroprotektivnih učinaka razagilina vidljivi su stanicama i u primarnim neuronima koji ispoljavaju samo MAO-A izoenzime, stoga su neuroprotektivni učinci razagilina neovisni o njegovoj inhibiciji MAO-B.

Izgledno je da razagilin potiskuje smrt stanica prevencijom bubrenja mitohondrija i izravnom interakcijom s kaskadom mitohondrijske apoptoze, što pridonosi održavanju potencijala mitohondrijske membrane u neurona koji ulaze u apoptozu kao odgovor na neurotoksine SIN-1 i N-metil-R-salsolinol u u dopaminergičkim stanicama SH-SY5Y. Osim toga, pokazalo se da je učinkovitiji od selegilina s obzirom na njegovu sposobnost da preokrene promjene u mitohondrijskim funkcijama koje dovode do apoptoze u stanicama SH-SY5Y. Razagilin također štiti od apoptoze izazvane 6-OHDA u stanicama SH-SY5Y, te sprječava toksičnost izazvanu N-metilom(R)salsolinolom (endogeni dopaminergični neurotoksin) i deksametazonom. Unutarstanični mehanizam neuroprotekcije povezan je sa stabilizacijom potencijala mitohondrijske membrane, čiji je pad prvi korak u smrti stanica. Razagilin stabilizira intermembranski prostor mitohondrija i sprječava ispuštanje citokroma C u citoplazmu, te aktivaciju kaskade apoptoze u stanicama SH-SY5Y .

Farmakokinetika

Farmakokinetika razagilina je linearna s dozama u rasponu od 0,5 − 2 mg u bolesnika s PB-om.

Razagilin se brzo apsorbira, dosežući vršnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za približno 0,5 sati. Apsolutna bioraspoloživost pojedinačne doze razagilina je oko 36 %. Hrana ne utječe na Tmax razagilina, iako je Cmax smanjen za približno 60 %, a izloženost (AUC) za približno 20 % kada se lijek uzima s obrokom s visokim udjelom masnoća. Budući da se AUC bitno ne mijenja, razagilin se može primijeniti s hranom ili bez nje.

Razagilin se gotovo potpuno biotransformira u jetri prije izlučivanja. Metabolizam razagilina se odvija kroz dva glavna puta: N-dealkilacijom i/ili hidroksilacijom te nastaju: 1-aminoindan, 3-hidroksi-N-propargil-1 aminoindan i 3-hidroksi-1 aminoindan. Pokusi in vitro indiciraju na to da su oba puta metabolizma razagilina ovisna o sustavu citokroma P450, s CYP1A2 kao glavnim izoenzimom uključenim u metabolizam razagilina. Također je otkriveno da je glavni eliminacijski put konjugacija razagilina i njegovih metabolita do stvaranja glukuronida. Ex vivo te in vitro eksperimenti pokazuju da razagilin niti inhibira niti inducira glavne enzime sustava CYP450.

Nakon peroralne primjene 14C-označenog razagilina, eliminacija se primarno odvija urinom (62,6 %), a sekundarno putem fecesa (21,8 %), s potpunim izlučivanjem 84,4 % doze lijeka tijekom razdoblja od 38 dana. Manje od 1 % razagilina se izlučuje nepromijenjeno u urinu. Farmakokinetika razagilina je linearna s dozama u rasponu od 0,5 − 2 mg u bolesnika s Parkinsonovom bolešću. Njegov terminalni poluvijek je 0,6 − 2 sata.

U osoba s blagim oštećenjem jetre, AUC se povećava za 80 %, a Cmax za 38 %. U osoba s umjerenim oštećenjem jetre, AUC se povećava za 568 %, a Cmax za 83 %. Farmakokinetika razagilina u osoba s blagim (CLcr 50-80 ml/min) i umjerenim (CLcr 30-49 ml/min) oštećenjem bubrega je slična onima zdravih osoba.

Interakcija s lijekovima

U bolesnika s Parkinsonovom bolešću koji se kronično liječe levodopom kao dodatnom terapijom, nije bilo klinički značajnog učinka liječenja levodopom na klirens razagilina.

Poznate su brojne interakcije između neselektivnih MAO inhibitora i drugih lijekova. Razagilin se ne smije primjenjivati zajedno s drugim MAO inhibitorima (uključujući lijekove i prirodne preparate bez recepta npr. gospinu travu) jer je moguć rizik od neselektivne MAO inhibicije, koja može dovesti do hipertenzivnih kriza.

Istodobna primjena razagilina i petidina je kontraindicirana, a ne preporučuje se istodobna primjena razagilina i simpatomimetika poput onih sadržanih u nazalnim i oralnim dekongestivima ili lijekovima za prehladu koji sadrže efedrin ili pseudoefedrin, te također istodobna primjena razagilina i dekstrometorfana.

Nužno je izbjegavati istodobnu primjenu razagilina i fluoksetina ili fluvoksamina. Obzirom na MAO inhibitornu aktivnost razagilina, antidepresivi se moraju primjenjivati s oprezom (SSRI-a, SNRI-a, triciklički/tetraciklički antidepresivi).

U bolesnika s Parkinsonovom bolešću koji se kronično liječe levodopom kao dodatnom terapijom, nije bilo klinički značajnog učinka liječenja levodopom na klirens razagilina.

Ispitivanja metabolizma in vitro su uputila na to da je citokrom P450 1A2 (CYP1A2) glavni enzim odgovoran za metabolizam razagilina. Istodobna primjena razagilina i ciprofloksacina (inhibitora CYP1A2) je povećala AUC razagilina za 83 %. Istodobna primjena razagilina i teofilina (supstrata CYP1A2) nije utjecala na farmakokinetiku nijednog od dvaju navedenih lijekova. Prema tome, potentni CYP1A2 inhibitori mogu promijeniti razine razagilina u plazmi i moraju se primjenjivati s oprezom.

Kod bolesnika koji su pušači postoji rizik od smanjenja razina razagilina u plazmi zbog indukcije metabolizirajućeg enzima CYP1A2. Ispitivanja in vitro su pokazala da razagilin u koncentraciji od 1 µg/ml (istovjetno razini koja je 160 puta veća od prosječne Cmax ~ 5,9 − 8,5 ng/ml u bolesnika s Parkinsonovom bolešću nakon višekratnog doziranja 1 mg razagilina) nije inhibirao izoenzime citokroma P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2El, CYP3A4 i CYP4A. Ovi rezultati indiciraju da nije vjerojatno da terapijske koncentracije razagilina prouzroče bilo kakvu klinički značajnu interferenciju sa supstratima ovih enzima. Istodobna primjena razagilina i entakapona povećava oralni klirens razagilina za 28 %. Rezultati iz pet ispitivanja izloženosti tiraminu (u dobrovoljaca i bolesnika s PB-om), zajedno s rezultatima kućnog nadziranja krvnog tlaka nakon obroka (464 bolesnika liječenih s 0,5 ili 1 mg/dan razagilina ili placebom kao dodatnom terapijom levodopom kroz šest mjeseci) i činjenicom da nije bilo prijava tiramin/razagilin interakcija u kliničkim ispitivanjima provedenim bez restrikcije tiramina, upućuju na to da se razagilin može primjenjivati sigurno bez dijetalnih restrikcija tiramina.

Učinkovitost

Terapijska djelotvornost oralnog razagilina jednom dnevno procijenjena je uglavnom u tri velika klinička ispitivanja: TEMPO studija, PRESTO studija i LARGO studija.

Preliminarni dokazi za djelotvornost razagilina u liječenju PB-a potvrđeni su u dva manja randomizirana, dvostruko slijepa, paralelna, placebom kontrolirana, multicentrična ispitivanja u bolesnika s ranom bolešću koji su primali razagilin 1 − 4 mg/dan kao monoterapiju (n=56) (Stern i sur. 2004.) i u bolesnika s umjerenom do uznapredovalom bolešću koji su osim levodope (n=70) (Rabey i sur. 2000.) primali rasagilin 0,5 − 2 mg/dan.

Terapijska djelotvornost oralnog razagilina jednom dnevno procijenjena je uglavnom u tri velika klinička ispitivanja: TEMPO studija (Parkinson Study Group 2002. i 2004.); PRESTO studija (Parkinson Study Group 2005.); i LARGO  studija (Rascol i sur. 2005.).

U TEMPO studiji ispitivani su bolesnici u ranoj fazi idiopatskog PB-a, koji su primali monoterapiju razagilina 1 mg/dan, razagilin 2 mg/dan ili placebo. Unutar 26 tjedana došlo je do značajnog poboljšanja simptoma u obje skupina u usporedbi s placebom uvidom u poboljšanje ukupnog rezultata UPDRS ljestvice.

PRESTO studija je uključivala bolesnike u uznapredovaloj fazi PB-a s motoričkim fluktuacijama, te su dobivali razagilin u dozi od 0,5 mg/dan i 1 mg /dan i palcebo. Obje skupine liječene rasagilinom pokazale su statistički značajna smanjenja off vremena u usporedbi s placebom.

LARGO studija osmišljena je za ispitivanje djelotvornosti i sigurnosti rasagilina u bolesnika s PB-om i motoričkim fluktuacijama koji su dobivali razagilin 1 mg/dan, entacapone 200 mg sa svakom dozom levodope ili odgovarajući placebo. U usporedbi s placebom, razagilin je značajno smanjio off vrijeme kao i entacapone, bez pojave značajnijih diskinezija.

Modifikacija tijeka bolesti

Terapija razagilinom 1 mg/dan izaziva manje kliničko pogoršanje i invaliditet tijekom narednih 18 mjeseci u odnosu na bolesnike u kojih je terapija započeta 9 mjeseci kasnije

ADAGIO studija procjenjivala je potencijalne učinke rasagilina na usporavanje kliničke progresije. U ukupno 1176 ispitanika nasumično je primijenjen razagilin (u dozi od 1 mg ili 2 mg dnevno) tijekom 72 tjedna ( skupina s ranim početkom) ili placebo tijekom 36 tjedana nakon čega je uključen razagilin (u dozi od 1 mg ili 2 mg dnevno) idućih 36 tjedana (skupina odgođenog početka). Bolesnici u ADAGIO studiji imali su ranu PB s najmanje dva ili tri kardinalna simptoma (bradikinezija, tremor u mirovanju, rigor). Rezultati studije ukazali su da terapija razagilinom 1 mg/dan izaziva manje kliničko pogoršanje i invaliditet tijekom narednih 18 mjeseci u odnosu na bolesnike u kojih je terapija započeta 9 mjeseci kasnije. Rano liječenje razagilinom u dozi od 2 mg/dan nije pokazao sličan učinak. Iako mehanizmi koji podupiru taj učinak ostaju nejasni, ovaj rezultat podupire koncept da bolesnici mogu imati koristi od ranog liječenja PB-a.

Sigurnost

Razagilin se općenito dobro podnosi u monoterapiji kod bolesnika s ranim PB-om. Najčešće se u bolesnika javljaju glavobolje, te sklonost infekcijama, vrtoglavica, poremećaj spavanja i mučnina. Razagilin se također dobro podnosi u kombinaciji s drugim lijekovima koji se upotrebljavaju za liječenje PB-a uz nešto veću incidenciju mršavljenja, povraćanja, smetnji ravnoteže, te pojave diskinezija.

Zaključak

Razagilin je indiciran za liječenje početne faze idiopatskog PB-a kao monoterapija, a kasnije kao dodatna terapija (s levodopom) u bolesnika s fluktuacijama na kraju doze. Rana primjena razagilina može se smatrati prvom linijom liječenja PB-a zbog njegovih potencijalnih učinaka na modificiranje tijeka bolesti. Jednostavnost upotrebe zbog formulacije koja se daje jednom dnevno bez potrebe za titracijom i dobra podnošljivost, također su jedna od prednosti razagilina.

Literatura

1. Thebault JJ, Guillaume M, Levy R. Tolerability, safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of rasagiline: a potent, selective and irreversible monoamine oxidase type B inhibitor. Pharmacotherapy 2004; 24(10):1295–1305.
2.  Parkinson Study Group. Acontrolled trial of rasagiline in early Parkinson disease. Arch Neurol 2002; 59:1937–1943.
3.  Parkinson Study Group. A controlled, randomized, delayed-start study of rasagiline in early Parkinson disease. Arch Neurol 2004; 61:561–566.
4. Parkinson Study Group. A randomized placebo-controlled trial of rasagiline in levodopa-treated patients with Parkinson disease and motor fluctuations. Arch Neurol 2005; 62:241–248.
5. Rascol O, Brooks DJ, Melamed E, et al. Rasagiline as an adjunct to levodopa in patientswith Parkinson’s disease and motor fluctuations (LARGO, Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily, study): a randomised, double-blind, parallelgrouptrial. Lancet 2005; 365:947–954.
6. Giladi N, Rascol O, Brooks DJ, et al. Rasagiline treatment can improve freezing of gaitin advanced Parkinson’s disease: Aprospective randomized, double blind, placebo andentacapone controlled study. Neurology 2004; 62(suppl 5):A329–A330.
7. Parkinson Study Group. Tyramine challenge to assess the safety of rasagiline monotherapyin a placebo-controlled multicenter trial for early Parkinson’s disease (the TEMPOstudy). Neurology 2001; 56(suppl 3):A345.
8. Goetz C, Schwid SR, Eberly SW, Oakes D, Shoulson I, Parkinson Study Group TEMPO and PRESTO Investigators. Safety of rasagiline in elderly patients with Parkinson disease. Neurology 2006; 66(9):1427–1429.
9. Huang W, Chen Y, Shohami E, Weinstock M. Neuroprotective effect of rasagiline, a selectivemonoamine oxidase-B inhibitor, against closed head injury in the mouse. Eur J Pharmacol1999; 366(2–3):127–135.
10. Abu-Raya S, Blaugrund E, Trembovler V, Shilderman-Bloch E, Shohami E, Lazarovici P. Rasagiline, a monoamine oxidase-B inhibitor, protects NGF-differentiated PC12 cells against oxygen-glucose deprivation. J Neurosci Res 1999; 58(3):456–463.
11. Chen JJ, Ly AV (2006): Rasagiline: A second-generation monoamine oxidase type-B inhibitor for the treatment of Parkinson's disease; Am J Health Syst Pharm, 63, 915-928.
12. Chen JJ, Swope DM (2005): Clinical pharmacology of rasagiline: a novel, second-generation propargylamine for the treatment of Parkinson disease; J Clin Pharmacol, 45, 878-894.
13. Blandini F (2005): Neuroprotection by rasagiline: a new therapeutic approach to Parkinson's disease?; CNS Drug Rev, 11, 183-194.
14. Biglan KM, Schwid S, Eberly S et al (2006): Rasagiline improves quality of life in patients with early Parkinson's disease; Mov Disord, 21, 616-623.
15. EMA (2014):https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2016/20160801135632/anx_135632_hr.pdf
16. Foley P, Gerlach M, Youdim MB et al (2000): MAO-B inhibitors: multiple roles in the therapy of neurodegenerative disorders?; Parkinsonism Relat Disord, 6, 25-47.
17. Jankovic J, Berkovich E, Eyal E et al (2014): Symptomatic efficacy of rasagiline monotherapy inearly Parkinson's disease: post-hoc analyses from the ADAGIO trial; Parkinsonism Relat Disord, 20,640-643.
18. Jenner P, Langston JW (2011): Explaining ADAGIO: a critical review of the biological basis for theclinical effects of rasagiline; Mov Disord, 26, 2316-2323.