Smanjenje efektivnog intraarterijskog volumena

Do smanjenja efektivnog intraarterijskog volumena paradoksalno dolazi u stanjima obilježenim edemima, kad zbog smanjenog srčanog minutnog volumena ili gubitka tekućine iz intravaskularnog prostora u ascites ili intersticij dolazi do pada tlaka na razini baroreceptora u luku aorte i karotidnom sinusu. Stoga je volumen odgovoran za perfuziju organa i tkiva u arterijskom sustavu smanjen unatoč ukupno povećanom volumenu izvanstanične tekućine. Do navedene pojave dolazi u zatajenju srca, cirozi jetre i nefrotskom sindromu.¹

Zatajenje srca

Primjena blokatora MR dovodi do inhibicije negativnih učinaka aldosterona na miokard. Naime, MR su eksprimirani u miokardu i koronarnim krvnim žilama, a njihova stimulacija aldosteronom sudjeluje u procesu remodeliranja miokarda, što se poglavito odnosi na poticanje fibroze i hipertrofije miokarda te proaritmogeno djelovanje

Primjena blokatora MR dokazano smanjuje mortalitet kod podskupina bolesnika sa sistoličkim zatajenjem srca. Dokazi za povoljno djelovanje spironolaktona proizlaze iz RALES (od engl. “Randomized Aldactone Evaluation Study“) studije, a eplerenona iz EPHESUS (od engl. “Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study“) i EMPHASIS-HF (od engl. “Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure“) studije. Blagotvorni učinci blokatora MR objašnjavaju se s dva efekta. Prvo, smanjuje se rizik od aritmija uzrokovanih hipokalemijom, koja je zbog terapije diureticima Henleove petlje česta kod bolesnika sa sistoličkim zatajenjem srca.² Drugo, primjena blokatora MR dovodi do inhibicije negativnih učinaka aldosterona na miokard. Naime, MR su eksprimirani u miokardu i koronarnim krvnim žilama, a njihova stimulacija aldosteronom sudjeluje u procesu remodeliranja miokarda, što se poglavito odnosi na poticanje fibroze i hipertrofije miokarda te proaritmogeno djelovanje.³

Kandidati za ovakvu terapiju uključuju sljedeće skupine bolesnika sa sistoličkim zatajenjem miokarda:

a) bolesnici s NYHA II zatajenjem srca i ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke (EFLK) manjom od 30%

b) bolesnici s NYHA III ili IV zatajenjem srca i EFLK manjom od 35%

c) bolesnici s preboljelim infarktom miokarda sa ST elevacijom koji su liječeni ACE inhibitorom, imaju EFLK manju od 40% i simptomatsko zatajenje srca ili dijabetes.

Valja napomenuti da je za liječenje blokatorima MR zbog rizika od hiperkalemije potrebno da serumska razina kalija bude manja od 5 mmol/L, a glomerularna filtracija veća od 30 mL/min. Naravno, blokatori ENaC se ne preporučaju, jer nemaju učinka na remodeliranje miokarda, a od blokatora MR se zbog farmakoekonomskih razloga preporuča spironolakton, uz zamjenu eplerenonom u slučaju pojave endokrinih nuspojava poput ginekomastije. 

Ciroza jetre

Zaključno se može reći da je diuretik izbora u cirozi jetre spironolakton, najčešće u kombinaciji s furosemidom. Nešto je učinkovitiji od amilorida, a u slučaju nastanka endokrinih nuspojava može se zamijeniti eplerenonom.

Centralne patofiziološke abnormalnosti u cirozi jetre su:

a) povećanje hidrostatskog tlaka na razini jetrenih sinusoida (zbog fibroze jetrenog parenhima)

b) smanjena produkcija albumina s posljedičnom hipoalbuminemijom i smanjenjem onkotskog tlaka

c) dilatacija splanhničkog bazena zbog lokalne produkcije dušikovog monoksida i drugih cirkulirajućih vazodilatatora, zbog čega se smanjuje efektivni intraarterijski volumen

d) aktivacija sustava RAAS-a s posljedičnom retencijom soli i vode u bubregu posredovanjem aldosterona.

Zbog svega navedenog dolazi do nakupljanja suviška tekućine, prvenstveno u vidu ascitesa, a u težim slučajevima dolazi i do generaliziranih edema (anasarke). Osim liječenja uzroka bolesti, temelj terapije je kombinacija smanjenog unosa soli i primjena diuretika, kako bi se ostvarila negativna ravnoteža natrija. Korist liječenja ascitesa očituje se u boljoj kvaliteti života bolesnika (uslijed lakšeg pokretanja i olakšanog disanja), smanjenju rizika spontanog bakterijskog peritonitisa te smanjenju šanse razvoja celulitisa, abdominalnih hernija i hepatalnog hidrotoraksa. ⁴ Diuretska terapija izbora je najčešće kombinacija 100 mg spironolaktona i 40 mg furosemida, s postupnim povećanjem doze, ovisno o kliničkom odgovoru, do maksimalne doze od 400 mg spironolaktona i 160 mg furosemida. Povoljni učinci spironolaktona i furosemida u omjeru 100:40 očituju se u ostvarivanju učinkovite diureze i održavanju normalne homeostaze kalija. ^5,6 Moguće su i varijacije ovakvog pristupa ovisno o osobitostima individualnog pacijenta. Primjerice, omjer spironolaktona i furosemida može iznositi 100:80 ili čak 100:120 u slučaju oštećenja bubrežne funkcije. Također, ukoliko je prisutna teška hipokalemija, terapija izbora može biti primjena spironolaktona bez furosemida. Opasnost teške hipokalemije kod bolesnika s cirozom leži u indukciji intracelularne acidoze, što dovodi do povećanja produkcije amonijaka u proksimalnom tubulu i mogućnosti izazivanja hepatalne kome. ⁷

Valja naglasiti da je spironolakton u cirozi jetre paradoksalno učinkovitiji od diuretika Henleove petlje, inače najpotentnijih diuretika. Navedeno se objašnjava činjenicom da je dolazak diuretika Henleove petlje na ciljno mjesto djelovanja ovisan o aktivnoj sekreciji u tubularnu tekućinu u proksimalnom segmentu nefrona, a taj je prijenos u cirozi kompetitivno inhibiran drugim molekulama koje se zadržavaju u cirozi poput žučnih soli. ⁸

Zaključno se može reći da je diuretik izbora u cirozi jetre spironolakton, najčešće u kombinaciji s furosemidom. Nešto je učinkovitiji od amilorida, a u slučaju nastanka endokrinih nuspojava može se zamijeniti eplerenonom. 

Nefrotski sindrom

Kod bolesnika refraktornih na diuretike koji su uz diuretik Henleove petlje razvili hipokalemiju može dodati diuretik koji štedi kalij. U ovoj su indikaciji ravnopravni blokatori MR i blokatori ENaC.

Centralni patofiziološki poremećaj ovdje je smanjenje onkotskog tlaka zbog smanjenja koncentracije albumina u plazmi, uslijed čega dolazi do cijeđenja tekućine u intersticij i deplecije intravaskularnog volumena. Zbog navedenog dolazi do aktivacije RAAS-a i očuvanja intravaskularnog volumena pod cijenu pojave edema (tzv. “underfill“ hipoteza nastanka nefrotskog sindroma). Osnovna terapija se sastoji od liječenja uzroka te restrikcije unosa soli i primjeni diuretika, kako bi se postigla negativna ravnoteža soli. Od diuretika se najčešće koriste diuretici Henleove petlje, uglavnom s dobrim terapijskim odgovorom, iako je često potrebna veća efektivna doza nego kod zatajenja srca ili ciroze jetre. Također je češća pojava rezistencije na diuretsku terapiju, što se najčešće rješava dodatkom tiazidskog diuretika. Navedena kombinacija se zasniva na blokadi reapsorpcije natrija u sekvencijalnim dijelovima nefrona i često dovodi do izražene diureze i opasnosti od hipovolemije, a učinci pojačanja kaliureze se zbrajaju. Zbog toga se kod bolesnika refraktornih na diuretike koji su uz diuretik Henleove petlje razvili hipokalemiju može dodati diuretik koji štedi kalij. U ovoj su indikaciji ravnopravni blokatori MR i blokatori ENaC. 

Liddleov sindrom

Izostanak odgovora na blokator MR receptora uz učinkovitost primjene blokatora ENaC treba kod bolesnika s hipertenzijom i hipokalemijom pobuditi sumnju na to da se radi o Liddleovom sindromu.

Liddleov sindrom, nazvan još i pseudoaldosteronizam, rijedak je nasljedni uzrok hipertenzije. Očituje se kliničkom slikom aldosteronizma (teška hipertenzija, hipokalemija i metabolička alkaloza), ali aldosteron nije povišen već snižen (stoga naziv pseudoaldosteronizam). Uzrok je genetski uvjetovana autonomna hiperfunkcija ENaC. Dakle, radi se o tzv. “gain of function“ mutaciji, zbog čega se poremećaj nasljeđuje autosomno dominantno. Logična terapija je zbog toga primjena amilorida ili triamterena, čime se ispravljaju i hipertenzija i hipokalemija, dok primjena blokatora MR receptora nema učinka. ⁹ Štoviše, izostanak odgovora na blokator MR receptora uz učinkovitost primjene blokatora ENaC treba kod bolesnika s hipertenzijom i hipokalemijom pobuditi sumnju na to da se radi o Liddleovom sindromu. 

Sindrom prividnog suviška mineralokortikoida

Najčešći stečeni uzrok inhibicije ovog enzima je kronični unos prirodnog zaslađivača glicirizinske kiseline ekstrahiranog iz korijena likoricije.

Ovaj sindrom obuhvaća nasljednu i stečenu insuficijenciju enzima 11-beta-hidroksisteroid-dehidrogenaze (11-ßHSD). Radi se o enzimu koji je eksprimiran u glavnim stanicama sabirnog tubula bubrega i koji intracelularno inaktivira kortizol pretvarajući ga u kortizon. Budući da kortizon za razliku od kortizola nema mineralokortikoidnog djelovanja (ne pokazuje afinitet za MR), jedini mineralokortikoid koji u bubregu fiziološki djeluje je aldosteron. Može se reći da 11-ßHSD „štiti“ MR od djelovanja kortizola. To je bitno, jer kortizol, za razliku od aldosterona nije podložan mehanizmu negativne povratne sprege (smanjenjem lučenja renina) u slučaju povišenja arterijskog tlaka. Problem leži u tome što je koncentracija kortizola u plazmi oko 100 puta veća od koncentracije aldosterona, a posjeduju jednaki afinitet za MR. Nasljedna ili stečena disfunkcija ovog enzima dovodi stoga do kliničkog stanja nalik na aldosteronizam (hipertenzija, hipokalemija i metabolička alkaloza), ali je razina aldosterona snižena, a ne povišena. Poremećaj stoga nalikuje na Liddleov sindrom od kojega se može razlikovati na temelju sniženog omjera kortizona i kortizola u urinu. Najčešći stečeni uzrok inhibicije ovog enzima je kronični unos prirodnog zaslađivača glicirizinske kiseline ekstrahiranog iz korijena likoricije.

Terapija se bazira na blokatorima MR receptora ili blokatorima ENaC, koji su u ovom slučaju ravnopravni. Iznimka su muškarci koji boluju od ovog poremećaja, kod kojih se ne preporuča spironolakton, jer su za uspješno liječenje uglavnom potrebne visoke doze pa je problem ginekomastija. Stoga u obzir dolaze blokatori ENaC ili eplerenon.¹⁰

Litijem uzrokovani nefrogeni dijabetes insipidus

Jedna od kroničnih toksičnosti litija je i nefrogeni dijabetes insipidus (NDI), odnosno smanjenje osjetljivosti bubrega na antidiuretski hormon (ADH). Posljedično dolazi do obilne diureze vodenastog urina i sklonosti dehidraciji. Amilorid je učinkovit čak i kad se nastavi terapija litijem te predstavlja terapiju izbora za ovaj poremećaj.

Litij se često koristi u liječenju akutne manije ili hipomanije te u terapiji održavanja bipolarnog afektivnog poremećaja sa svrhom produžavanja remisije. U terapiji održavanja litij je lijek prvog izbora, a doza se titrira pomoću određivanja koncentracije u serumu. Nažalost, čak i uz pažljivo određivanje doze može dovesti do različitih toksičnosti. Jedna od kroničnih toksičnosti litija je i nefrogeni dijabetes insipidus (NDI), odnosno smanjenje osjetljivosti bubrega na antidiuretski hormon (ADH). Posljedično dolazi do obilne diureze vodenastog urina i sklonosti dehidraciji. Uzrok je nakupljanje litija u glavnim stanicama sabirnih tubula u kojima normalno ADH potiče reapsorpciju vode iz tubularne tekućine i koncentriranje urina. U ove stanice litij ulazi iz tubularne tekućine kroz ENaC. ¹¹ Stoga je logična i uspješna terapija primjena lijekova koji blokiraju ENaC poput amilorida. Amilorid je učinkovit čak i kad se nastavi terapija litijem te predstavlja terapiju izbora za ovaj poremećaj. Takva je terapija specifična, jer inhibira ulazak litija u tubularne stanice, uslijed čega raste odgovor bubrega na ADH. Ostale sastavnice terapije su zajedničke drugim uzrocima NDI te uključuju smanjenje unosa soli, tiazidski diuretik i indometacin. Ovdje također povoljno zadržavanje kalija amiloridom, čime se „poništava“ kaliuretski učinak tiazida. 

Literatura

1. Up To Date database Topic 7255 Version 6.0

2. Cooper HA, Dries DL, Davis CE, Shen YL, Domanski MJ. Diuretics and risk of arrhythmic death in patients with left ventricular dysfunction. Circulation. 1999 Sep 21;100(12):1311-5.

3. Ijnen P, Petrov V. Induction of cardiac fibrosis by aldosterone. J Mol Cell Cardiol. 2000 Jun;32(6):865-79.

4. Runyon BA, Van Epps DE. Diuresis of cirrhotic ascites increases its opsonic activity and may help prevent spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology. 1986 May-Jun; 6(3): 396-9.

5. Angeli P, Fasolato S et al. Combined versus sequential diuretic treatment of ascites in non-azotaemic patients with cirrhosis: results of an open randomised clinical trial. Gut. 2010 Jan;59 (1) : 98-104.

6. AASLD PRACTICE GUIDELINE: Management of Adult Patients with Ascites Due to Cirrhosis: Update 2012 http://www.aasld.org/practiceguidelines/Documents/ascitesupdate2013.pdf

7. Up To Date database Topic 1256 Version 20.0

8. Pinzani M, Daskalopoulos G et al. Altered furosemide pharmacokinetics in chronic alcoholic liver disease with ascites contributes to diuretic resistance. Gastroenterology. 1987 Feb; 92 (2) : 294-8.

9. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11^th edition, Chapter 28, Diuretics

10. Quinkler M, Stewart PM. Hypertension and the cortisol-cortisone shuttle. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Jun;88(6):2384-92.

11. Batlle DC, von Riotte AB, Gaviria M, Grupp M. Amelioration of polyuria by amiloride in patients receiving long-term lithium therapy. N Engl J Med. 1985 Feb 14;312(7):408-14.