Uvod

Prevalencija rezistentne hipertenzije kreće se između 10–30 % bolesnika s hipertenzijom i povezana je s lošijim kardiovaskularnim i bubrežnim ishodom.

Mnoga istraživanja pokazuju dodatne dobrobiti liječenja hipertenzije kombinacijom lijekova različitih skupina zbog različitih mehanizama djelovanja. U algoritmu terapije rezistentne hipertenzije inicijalna trostruka terapija blokatorima renin angiotenzinskog sustava (ACEI ili ARB-om), blokatorima kalcijskih kanala, i tiazidskim diureticima većinom nije dostatna za regulaciju tlaka (1). Prema važećim definicijama, dijagnoza rezistentne hipertenzije (RH) postavlja se u bolesnika koji, unatoč pridržavanju promjenama životnog stila, uzimaju najmanje tri antihipertenzivna lijeka u optimalnim dozama, od kojih je jedan diuretik, i ne postižu preporučene vrijednosti krvnog tlaka (<140/90 mmHg za populaciju nedijabetičara, dok za dijabetičare <140/85 mmHg) (2).

Prevalencija RH kreće se između 10–30 % bolesnika s hipertenzijom i povezana je s lošijim kardiovaskularnim i bubrežnim ishodom (3–5).

U patogenezi RH važna uloga pripada aldosteronu, koji dovodi do retencije natrija, vazokonstrikcije i mijenja žilnu popustljivost te suprimira stvaranje dušičnog oksida (6). Temeljem studija, u 2/3 bolesnika s RH utvrđena je niska razina renina u plazmi, a primarni hiperaldosteronizam (PH) utvrđen je u do 20 % bolesnika s RH (6). Hipertenzivna bolest srca i bubrega uobičajen je nalaz kod bolesnika s RH.

Algoritam obrade - Standardizirani skrining bolesnika s RH

Debljina, poremećaji sna, sindrom apneje, visoki unos soli u prehrani, ortostatska hipotenzija, autonomna disfunkcija, starija dob, dijabetička neuropatija i kronična bubrežna bolest (KBB) navode se kao čimbenici za non-dippere.

Prije postavljanja dijagnoze hipertenzije rezistentne na medikamentoznu terapiju, bitno je provoditi standardizirani postupak skrininga na 3 razine – radi isključenja prividnih uzroka, potencijalnih sekundarnih uzroka i selektiranja bolesnika koji će imati korist od daljnjih novih postupaka liječenja, a nakon optimalnog medikamentnog liječenja.

1. U isključivanju prividnih uzroka nezaobilazna je važnost 24-satnog ambulatornog monitoriranja krvnog tlaka (engl. ambulatory blood pressure monitoring, ABPM), koje postaje nezaobilazni dio dijagnostičkog postupka obrade i praćenja pacijenata s RH. Upotrebom ABPM bilježi se visoki udio bolesnika koji su non-dipperi (omogućava razlikovanje od hipertenzije bijele kute (engl. white coat hypertension, WCH) i maskirane hipertenzije), stoga je razumna preporuka o rutinskoj upotrebi ABPM u inicijalnoj evaluaciji bolesnika s RH kao i u praćenju terapijskih modifikacija u cilju postizanja vrijednosti krvnog tlaka ispod 140/90 mmHg. Debljina, poremećaji sna, sindrom apneje (engl. obstructive sleep apnea syndrome, OSA), visoki unos soli u prehrani, ortostatska hipotenzija, autonomna disfunkcija, starija dob, dijabetička neuropatija i kronična bubrežna bolest (KBB) navode se kao čimbenici za non-dippere.

2. Nakon isključenja prividnih uzroka isključuju se dodatnom obradom potencijalno liječivi sekundarni uzroci: debljina, OSA sindrom, primarni hiperaldosteronizam, stenoza renalne arterije, renoparenhimna etiologija, feokromocitom, hipertireoza, hiperparatireoidizam, koarktacija aorte, Cushingov sindrom i hipertenzija inducirana lijekovima. Kod svih bolesnika se određuju i parametri bubrežne i srčane funkcije.

3. Posljednje je selektiranje bolesnika koji će imati korist od daljnjih novih postupaka liječenja, a nakon optimalnog medikamentnog liječenja, odnosno dodavanja 4., 5. i 6. antihipertenzivnog lijeka što je strogo individualno.

Nakon svake etape, bolesnika se naruči na ambulantni pregled i provodi se evaluacija učinjenog te se dio bolesnika isključuje. Navedene skrining obrade primjenjujemo u ambulanti za RH Poliklinike KB Merkur.

Uloga antagonista mineralokortikoidnih receptora

Eplerenon je selektivniji MRA od spironolaktona, s nižom incidencijom osjetljivosti dojki i/ili ginekomastije, spolne i menstrualne disfunkcije, koji učinkovito snižava krvni tlak, što je dokazano na populaciji >3500 hipertenzivnih pacijenata iz 11 randomiziranih kliničkih studija, u dozama od 25 do 100 mg, uz odličnu podnošljivost lijeka.

U patogenezi RH istaknuto mjesto zauzima aldosteron sa svojim vazokonstriktornim učinkom i mogućnošću mijenjanja vaskularne popustljivosti (6). Studije upućuju na dodatno značajno sniženje krvnog tlaka dodavanjem antagonista aldosterona (7-11). Sukladno izvješćima o visokoj prevalenciji primarnog aldosteronizma kod pacijenata s RH, istraživanja su pokazala da antagonisti mineralokortikoidnih receptora (MRA) u dozi od 12,5 do 50 mg dnevno značajno doprinose učinkovitosti kada se dodaju postojećoj terapiji od 4 antihipertenzivna lijeka, s dodatnim sniženjem tlaka za 25/12 mmHg (9,12).

Kod svih bolesnika prije uvođenja MRA obavezno je odrediti izračun procjene bubrežne funkcije. Ukoliko je procijenjena bubrežna funkcija eGFR<50 ml/min ne preporuča se dnevna doza viša od 25 mg dnevno, primarno zbog hiperkalijemije. Rizik od hiperkalemije je povećan kod starijih, pacijenata sa šećernom bolesti i/ili kroničnom bubrežnom bolešću, ili kada se terapija MRA dodaje na terapiju ACEI, ARB i/ili pacijenti uzimaju nesteroidne antireumatike (NSAR).

Lijekovi koji se primjenjuju u ovoj grupi su spironolakton i eplerenon. Osnovna razlika njihova djelovanja je u selektivnosti inhibicije receptora aldosterona. Ključna studija s dokazima učinkovitosti eplerenona je EMPHASIS HF sa smanjenjem kardiovaskularnog pobola i dobrim sigurnosnim profilom lijeka (13,14).

Eplerenon je selektivniji MRA od spironolaktona, s nižom incidencijom osjetljivosti dojki i/ili ginekomastije, spolne i menstrualne disfunkcije, koji učinkovito snižava krvni tlak, što je dokazano na populaciji >3500 hipertenzivnih pacijenata iz 11 randomiziranih kliničkih studija, u dozama od 25 do 100 mg, uz odličnu podnošljivost lijeka (11).

Osim u terapiji RH, eplerenon je indiciran kod bolesnika s kroničnom srčanom slabošću funkcionalne klase NYHA II-IV, sistoličkom funkcijom <35 % ili trajno povišenom vrijednosti BNP-a unatoč postojećoj terapiji ACEI ili ARB-om i beta blokatorom (13–15), što se vrlo često dijagnosticira kod bolesnika s RH.

Eplerenon se uvodi u dozi od 25 mg dnevno i titrira do 50 mg dnevno. Kod bolesnika sa sniženom bubrežnom funkcijom u kojih je eGFR<50 mL/min maksimalna dnevna doza je 25 mg.

Neovisno koji MRA uvodimo, nakon 3–5 dana potrebno je kontrolirati razinu kreatinina i kalija u serumu. Ukoliko vrijednost kreatinina poraste do 30 % u odnosu na početnu to se smatra fiziološkom prilagodbom (autoregulacija protoka kroz bubreg) uslijed sniženja tlaka te se isto normalizira u periodu od nekoliko mjeseci. No, ukoliko vrijednost kreatinina poraste za >30 % u odnosu na početnu razinu i razina kalija poraste na >5.5 mmol/l potrebno je prekinuti terapiju MRA-om, a bolesnicima je važno savjetovati izbjegavanje hrane bogate kalijem i primjenu NSAR-a.

Zaključak

Rezistentna hipertenzija je vrlo često udružena s oštećenjem ciljnih organa te razvojem hipertenzivne bolesti srca i bubrega.

Potrebno je usmjeriti pozornost na važnost sistemskog skrininga bolesnika s RH, koji se obično godinama kontroliraju bez adekvatne obrade.

Prikazan je postupak obrade koji se može podijeliti u 3 etape, a nakon svake etape bolesnika se naruči na ambulantni pregled i provodi evaluacija učinjenog.

Upotreba mineralokortikoidnog antagonista kao četvrtog ili petog lijeka u niskim dozama uzrokuje dodatno značajno sniženje krvnog tlaka, a zbog bolje podnošljivosti eplerenon je lijek izbora kao dodatak standardnom optimalnom liječenju kako bi se smanjio rizik kardiorenovaskularnog pobola ove visoko rizične skupine bolesnika.

Dodavanje 4., 5. i 6. antihipertenzivnog lijeka u liječenju bolesnika s RH je strogo individualno te ukoliko ne poluči učinak, tada treba razmotriti mogućnost interventnog liječenja poput renalne denervacije (RDN) i ostalih invazivnih metoda (16).

Literatura

1. Calhoun DA. Low-dose aldosterone blockade as a new treatment paradigm for controling resistant hypertension. J Clin Hypertens 2007;9(1):19–24.
2. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K i sur. ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013;31:1281–357.
3. Epstein M. Resistant hypertension: prevalence and envolving concept. J Clin Hypertens 2007;9:2–6.
4. Vongpatanasin W. Resistant hypertension: a review of diagnosis and management.JAMA 2014;311(21): 2216-24.
5. Prkačin I, Balnović D, Jurina A i sur. Učestalost rezistentne hipertenzije u hipertenzivnih nedijabetičkih kroničnih bubrežnih bolesnika (I-IV stadij) je podcijenjena. Acta Med Croatica 2012;66(supl 3):229–33.
6. Duprez DA. Aldosterone and the vasculature: mechanisms mediating resistant hypertension. J Clin Hypertens 2007;9(1):13–8.
7. Clark D, Guichard JL, Calhoun DA, Ahmed MI. Recent advancements in the treatment of resistant hypertension. Postgrad Med 2012:124(1):67–73.
8. Nishizaka MK, Zaman MA, Calhoun DA. Efficacy of low-dose spironolactone in subjects with resistant hypertension. Am J Hypertens 2003;16(11 Pt 1):925–30.
9. Dahal K, Kunwar S, Rijal J i sur. The Effects of Aldosterone Antagonists in Patients With Resistant Hypertension: A Meta-Analysis of Randomized and Nonrandomized Studies. Am J Hypertens 2015 Mar 23. pii: hpv031. PMID: 25801902
10. Lane DA, Shah S, Beevers DG. Low-dose spironolactone in the management of resistant hypertension: a surveillance study. J Hypertens 2007; 25(4):891–4.
11. Pelliccia F, Rosano G, Patti G, Volterrani M, Greco C, Gaudio C. Efficacy and safety of mineralocorticoid receptors in mild to moderate arterial hypertension. Int J Cardiol 2014;177(1):219–28.
12. Pimenta E, Calhoun DA, Oparil S. Mechanisms and treatment of resistant hypertension. Arq Bras Cardiol 2007; 88:683–92.
13. Eschalier R1, McMurray JJ, Swedberg K i sur. Safety and efficacy of eplerenone in patients at high risk for hyperkalemia and/or worsening renal function: analyses of the EMPHASIS-HF study subgroups (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure). J Am Coll Cardiol 2013;62(17):1585–93.
14. Swedberg K1, Zannad F, McMurray JJ i sur. Eplerenone and atrial fibrillation in mild systolic heart failure: results from the EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure) study. J Am Coll Cardiol 2012;59(18):1598–603.
15. Dhillon S. Eplerenone: a review of its use in patients with chronic systolic heart failure and mild symptoms. Drugs 2013;73(13):1451–62.
16. Ukena C, Cremers B, Ewen S, Bohm M, Mahfoud F. Response and non-response to renal denervation: who is the ideal candidate? EuroIntervention 2013;9(Suppl. R):R54–R57.