Prijelomi kuka, najteža komplikacija s visokim rizikom smrtnosti, pokazuju značajan porast u učestalosti. Kost je dinamičan organ koji ima mehaničku i homeostatsku funkciju, a čvrstoća kosti se održava stalnom pregradnjom koja podrazumijeva stalnu regeneraciju. Na to djeluje niz unutarnjih (genetika, vršna koštana masa, oštećenje stanica, hormoni, biokemijski, vaskularni status, ...) i vanjskih čimbenika (prehrana, vježba, komorbiditeti, lijekovi, ...).

Značajno ubrzana pregradnja kosti vodi gubitku koštane mase što traje do 10 godina nakon menopauze. Istovremeno s porastom dobi značajno se smanjuje stvaranje kosti i dolazi do akumulacije masti u koštanoj srži. Osteoblastogenezu zamjenjuje adipogeneza u koštanoj srži, neovisno o razini estrogena i spolu. Lipotoksični učinak adipokina i slobodnih masnih kiselina ometa stvaranje i mineralizaciju matriksa. Znači li to da je naša terapija u starijoj životnoj dobi neučinkovita, zahtjeva li to novi pristup liječenju? Najčešće korišteni lijekovi su antiresorptivi (bisfosfonati, SERM-ovi, denosumab, hormoni, značajno manje su anabolici ili lijekovi s dvojnim učinkom.

Novi mehanizmi djelovanja lijekova za osteoporozu uglavnom se zasnivaju na molekularnom nivou djelovanja osteoblasta i osteoklasta. Monoklonsko protutijelo za sclerostin (SOST) je obećavajući pripravak u fazi II studija na postmenopauzalnim ženama i muškarcima. SOST je glikoprotein primarno iz osteoklasta koji snažno inhibira osteoblastogenezu. Veže se za koreceptore LRP5 i LRP6 te djeluje putem "frizzle" proteina i Wnt signala. Farmakološkim blokiranje SOST-a pokazuje jaki anabolički učinak na sve dijelove skeleta. Inhibitor katepsina K (odanacatib) pokazuje porast mineralne gustoće kosti slično zolendronatu i denosumabu. Slabija je supresija koštanih biljega razgradnje (CTX), ali je još manja supresija biljega izgradnje (KAP). Antiresorptivni mehanizam se očituje u blokadi katepsina K koji s metaloproteazama nakon vezanja osteoklasta za kost počinje razgradnja matriksa. RANKL stimulira mRNA za katepsin K i ekspresiju u osteoklastima, a mnogi učinci se ostvaruju navedenim mehanizmom. U tijeku je klinička studija faze III na 16.000 žena u postmenopauzi. Drugi mehanizmi djelovanja uključuju koštani morfogenetski protein (BMPs) koji inducira diferencijaciju matičnih stanica prema zrelim osteoblastima. No sistemska primjena BMP-a ima niz ograničenja (neskeletni, mitogeni učinci, kratki t/2 života i dr, ...). Mehanizam Wnt signalnog puta inducira diferencijaciju matičnih stanica prema zrelim osteoblastima. Neutraliziranje Wnt signala (Dkk-1 Ab) u pretkliničkim modelima pokazuje značajan porast BMD-a. Interferon γ, protein matičnih stanica u koštanom mikrookolišu pokazuje jaki anabolički učinak u modelu postmenopauzalne osteoporoze. Ohrabrujuće je da se već koristi u liječenju hepatitisa C i osteopetroze.