Fiziologija vitamina D

Produženo izlaganje suncu ne dovodi do intoksikacije vitaminom D, jer dolazi do fotokonverzije previtamina D3 i vitamina D3 u neaktivne metabolite. Hranom u organizam unosimo vitamin D3 i vitamin D2 (ergokalciferol).

Vitamin D (kalciferol) označava skupinu u mastima topljivih spojeva čiju osnovu strukture čine 4 prstena kolesterola. Budući da vrlo mali broj namirnica prirodno sadrži vitamin D, glavnina vitamina D u ljudskom organizmu potječe iz endogene sinteze u dermisu. Pod utjecajem ultraljubičastog zračenja u dermisu dolazi do neenzimske konverzije 7-dehidrokolesterola u vitamin D3 (kolekalciferol). Radi se o vrlo učinkovitom procesu pa se procjenjuje da je već kratko povremeno izlaganje ruku i lica sunčevoj svjetlosti ekvivalentno dnevnom egzogenom unosu približno 200 IU (internacionalnih jedinica – od engl. “international unit“) vitamina D. Točnu je sintezu teško procijeniti budući da ovisi o čitavom nizu faktora poput pigmentacije kože, zemljopisnoj širini, vremenskim uvjetima itd. Produženo izlaganje suncu ne dovodi do intoksikacije vitaminom D, jer dolazi do fotokonverzije previtamina D3 i vitamina D3 u neaktivne metabolite (1). Hranom u organizam unosimo vitamin D3 i vitamin D2 (ergokalciferol). 

Aktivacija vitamini D - hidroksilacija u jetri i bubrezima

Vitamin D nastao sintezom u dermisu i onaj unijet hranom biološki su neaktivni. Za njihovu aktivaciju potrebna je hidroksilacija u jetri i bubrezima. U jetri iz vitamina D3 i vitamina D2 nastaje 25-hidroksivitamin D (kalcidiol, 25[OH]D), čijom hidroksilacijom u bubrezima dolazi do sinteze kalcitriola (1,25-dihidroksivitamin D, D-hormon). Navedeni procesi shematski su prikazani na Slici 1.

Hidroksilacija u bubrezima odvija se u stanicama tubula, posredstvom enzima 1-alfa hidroksilaze (CYP27B1), i to nakon endocitozom posredovane apsorpcije kalcidiola vezanog za vitamin D vežući protein. Navedeni enzim nije eksprimiran isključivo u bubregu, već i u drugim tkivima. Jedan od primjera ekstrarenalne produkcije kalcitriola je sarkoidoza, u kojoj dolazi do hiperprodukcije kalcitriola u makrofazima te do posljedične hiperkalcemije praćene hiperkalciurijom. 

Povećana razina PTH (najčešće uslijed hipokalcemije) dovodi do povećanja ekspresije 1-alfa hidroksilaze, dok kalcitriol dovodi do smanjenja sinteze i sekrecije PTH (negativna povratna sprega). Suprotno tome, smanjenje koncentracije kalcitriola dovodi do hipokalcemije i povećanja sekrecije paratireoidnog hormona (PTH). Stoga su normalno kalcitriol i PTH u recipročnom odnosu (2).

Kalcidiol

Kalcidiol je glavni cirkulirajući oblik vitamina D, budući da njegov poluživot iznosi 2-3 tjedna, dok poluživot kalcitriola iznosi svega 4-6 sati. S druge strane, biološka aktivnost kalcidiola iznosi manje od 1% aktivnosti kalcitriola, aktivnog oblika vitamina D. 

Kalcitriol

Kalcitriol djeluje intracelularno vežući se za vitamin D receptor koji je ubikvitarno prisutan u živim stanicama. Glavni učinak kompleksa vitamina D i njegovog receptora je stimulacija apsorpcije kalcija u crijevu. Druga djelovanja uključuju stimulaciju apsorpcije fosfata u crijevu, direktnu supresiju lučenja PTH, regulaciju funkcije osteoblasta i s PTH stimuliranu resorpciju kosti (putem aktivacije osteoklasta). Neto učinak je stoga porast koncentracije kalcija i fosfata u serumu (2). Bez vitamina D iz crijeva se apsorbira svega 10-15% kalcija i 60% fosfata, dok uz raspoloživost kalcitriola te vrijednosti rastu na 30-40% odnosno 80% (3). Pojačana apsorpcija kalcija iz crijeva omogućava mineralizaciju osteoida zbog čega je koncentracija vitamina D pozitivno povezana s gustoćom kosti. Receptor za vitamin D također se nalazi i u skeletnim mišićnim vlaknima pa se smatra da je vitamin D bitan za optimalnu funkciju skeletnih mišića. Bischoff-Ferrari HA i suradnici su pokazali kako su brzina i snaga proksimalnih skeletnih mišića u pozitivnoj korelaciji s porastom 25-hidroksivitamina D u rasponu koncentracije od 10 do 100 nmol/l (4).   

Djelovanja kalcitriola shematski su prikazana na Slici 2. Alfakalcidol ima multifaktorijalni učinak na različite organe: kost, mišiće i živce, paratiroidnu žlijezdu te imunološki sustav. To objašanjava redukciju vertebralnih, čisto osteoporotskih i nevertebralnih padom uzrokovanih fraktura.

Preporučeni dnevni unos vitamina D

Za osobe starije životne dobi preporuča se doza vitamini D od 800 IU, neovisno o tome radi li se o unosu putem uobičajene prehrane ili peroralne nadoknade vitamina D.

Djeci starijoj od godinu dana i odraslim osobama mlađima od 70 godina preporuča se unos od 600 IU (internacionalnih jedinica – od engl. “International Unit“, 1 IU (SI sustav jedinica) vitamina D biološki je ekvivalent 0.025 mcg kolekalciferola/ergokalciferola) vitamina D dnevno, dok se za osobe starije životne dobi preporuča 800 IU, neovisno o tome radi li se o unosu putem uobičajene prehrane ili peroralne nadoknade vitamina D. Budući da osobe starije životne dobi često imaju nedostatan unos vitamina D, malo izlaganje suncu te smanjenu učinkovitost dermalne sinteze vitamina D, preporuča se vitamin D u obliku nadoknade od 800 IU dnevno (2, 3).

Za dojenčad se preporuča dnevni unos od 400 IU dnevno. Budući da je razina vitamina D u majčinom mlijeku niska, nadoknada se preporuča za dojenčad koja se hrani isključivo majčinim mlijekom te za dojenčad čiji je dnevni unos manji od preporučenog, iako je prehrana bazirana na namirnicama obogaćenima vitaminom D.

Gore navedene preporuke baziraju se na dokazano povoljnom djelovanju vitamina D na metabolizam kosti te na pretpostavljenom barem minimalnom izlaganju suncu (2). Navedene preporuke vrijede za normalnu razinu apsorpcije vitamina D, dok kod malapsorpcije mogu biti potrebne doze koje su višestruko veće od gore navedenih. Adekvatni unos kalcija i vitamina D može usporiti tempo gubitka koštane mase.

Manjak vitamina D: definicija, prevalencija i posljedice

Količina vitamina D u organizmu procjenjuje se mjerenjem koncentracije kalcidiola u serumu. Njegov normalni raspon iznosi 50-100 nmol/l ili 75-125 nmol/l. Dakle, mišljenja o normalnom rasponu nisu jednoglasna. Optimalna razina vitamina D za skeletalno zdravlje također nije jednoznačno utvrđena, ali najčešće se navodi raspon između 75 i 100 nmol/l. Koncentracije kalcidiola između 67.5 i 75 nmol/l uglavnom su udružene sa suprimiranim vrijednostima PTH, a vrijednosti manje od 50 nmol/l nerijetko s povišenim vrijednostima PTH (4). Recipročni odnos između razine PTH i vitamina D shematski je prikazan na Slici 3.

Subklinički manjak vitamina D

Rezultati sve većeg broja istraživanja upućuju na povezanost deficita vitamina D i povećanog rizika obolijevanja od kardiovaskularnih i malignih bolesti.

Dok je teški manjak vitamina D s posljedičnim rahitisom, osteomalacijom te hipokalcemijom i/ili hipofosfatemijom danas u razvijenim zemljama relativno rijedak, subklinički je manjak vitamina D (procijenjen mjerenjem 25[OH]D), udružen s osteoporozom, rizikom padova i fraktura, vrlo čest. Zalihe vitamina D u organizmu smanjuju se s dobi, a ovise i o dobu godine, te su manje zimi, a efekt je izraženiji s povećanjem zemljopisne širine. U dijelovima svijeta s većim zemljopisnim širinama zimi praktički prestaje dermalna sinteza vitamina D (5). Prema velikom istraživanju provedenom u SAD-u, prevalencija manjka vitamina D na uzorku od 4495 odraslih osoba starijih od 20 godina iznosila je 41.6%. Deficit vitamina D u ovom je istraživanju definiran kao razina 25(OH)D-a u krvi manja od 50 nmol/l (neki istraživači kao donju granicu koriste razinu od 75 nmol/l). Navedeno je od potencijalne kliničke važnosti budući da rezultati sve većeg broja istraživanja upućuju na povezanost deficita vitamina D i povećanog rizika obolijevanja od kardiovaskularnih i malignih bolesti. (6)

Rizične skupine za deficit vitamina D uključuju osobe s nedovoljnim izlaganjem suncu (dojenčad i osobe starije životne dobi) i osobe koje žive na prostorima veće zemljopisne širine (budući da se dermalna sinteza vitamina D3 odvija primarno pod utjecajem UV-B zračenja). Zbog toga su u nekim zemljama namirnice poput mlijeka i žitnih pahuljica obogaćene vitaminom D3 ili D2.

Osobe starije životne dobi su pod povećanim rizikom za manjak vitamina D zbog manje učinkovite dermalne sinteze vitamina D, manjeg peroralnog unosa vitamina D i manjeg izlaganja suncu. Procjenjuje se da oko polovice žena starije životne dobi hranom unosi manje od 137 IU vitamina D dnevno (2, 3). Osobe koje koriste zaštitne kreme protiv UV zračenja te one tamnijeg tena također su pod povećanim rizikom. Dio istraživanja provedenih tijekom posljednjih desetljeća govori u prilog porasta prevalencije niskih razina vitamina D u općoj populaciji, a jedan dio razloga mogao bi biti namjerno manje izlaganje stanovništva UV zračenju kroz korištenje zaštitnih krema i drugih načina zaštite od sunca (7).

Bolesnici s malapsorpcijom masti (celijakija, Crohnova bolest, insuficijencija egzokrinog pankreasa, cistična fibroza, sindrom kratkog crijeva, kolestatska bolest jetre...) također su pod rizikom, budući da je vitamin D koji potječe iz prehrane u crijevu ugrađen u strukturu micela (2).

Budući da je vitamin D iz dermalne sinteze ili crijevne apsorpcije biološki neaktivan, insuficijencija jetre (mjesto 25-hidroksilacije) i/ili bubrega (1-hidroksilacija) predstavljaju moguće uzroke deficita vitamina D.

Pojedini lijekovi poput fenitoina ubrzavaju metabolizam vitamina D. Također, osobe s osteoporozom su, logično, rizične za manjak vitamina D.

Mjerenje kalcidiola

Opći probir asimptomatske populacije na manjak vitamina D se ne savjetuje, ali je mjerenje kalcidiola preporučljivo kod osoba koje pripadaju nekoj od gore navedenih rizičnih skupina. U slučaju dokaza manjka vitamina D slijedi nadomjestna terapija i potom kontrola razine vitamina D nakon 3-4 mjeseca (8).

Posljedice manjka vitamina D

Randomiziranim kliničkim ispitivanjima dokazano je da nadoknada kalcija i vitamina D dovodi do prevencije padova i fraktura kod osoba starije životne dobi.

Manjak vitamina D dovodi do smanjenja crijevne apsorpcije kalcija i fosfata. Posljedična hipokalcemija uzrokuje sekundarni hiperparatireoidizam koji dovodi do demineralizacije kosti, fosfaturije i, konačno, do osteomalcije u odraslih osoba te rahitisa i osteomalacije u djece. Dok su ove teške posljedice manjka vitamina D danas relativno rijetke, subklinički deficit vitamina D povezan je s nastankom osteoporoze, rizikom padova i fraktura. Naime, niže koncentracije vitamina D dovode do viših razina PTH (sekundarni hiperparatireoidizam – vidi Sliku 3.) i posljedične resorpcije kosti. Zbog toga raste rizik od ubrzanog gubitka kosti, male koštane mase i fraktura. (8) Randomiziranim kliničkim ispitivanjima dokazano je da nadoknada kalcija i vitamina D dovodi do prevencije padova i fraktura kod osoba starije životne dobi (2).

Posljedice blagog i težeg deficita vitamina D

Kod bolesnika s teškim manjkom vitamina D nakon nadoknade kalcija i vitamina D može doći do značajnog porasta koštane gustoće tako da terapija osteoporoze ne mora više biti potrebna.

Posljedice manjka vitamina D ovise o težini i trajanju deficita. Osobe s blagim deficitom (37.5 do 50 nmol/l) tipično su bez simptoma, a razine kalcija i fosfata su unutar granica normale. Razina PTH predvidivo raste iznad gornje granice normale, tako da približno 40% osoba s razinom vitamina D manjom od 50 nmol/l ima biokemijski hiperparatireoidizam. (9)

Bolesnici s niskim vitaminom D i sekundarno povišenim PTH pod povećanim su rizikom za ubrzani gubitak kosti.

Kod težeg manjka vitamina D dužeg trajanja dolazi do malapsorpcije kalcija i fosfata iz crijeva, pri čemu se koncentracija kalcija kreće oko, ili malo ispod, donje granice normale. Dolazi do pogoršanja sekundarnog hiperparatireoidizma, povećanja resorpcije kosti i razvoja osteomalacije te fraktura. Radi se uglavnom o bolesnicima s koncentracijom kalcidiola manjom 25 nmol/l.

Dok manjak vitamina D često dovodi do sekundarnog hiperparatireoidizma, poseban problem predstavlja prepoznavanje primarnog hiperparatireoidizma praćenog manjkom vitamina D. U tom slučaju je korisno izmjeriti 24-satni kalciju u urinu. On će biti nizak kod bolesnika s manjkom vitamina D i sekundarnih hiperparatireoidizmom i normalizirati će se tek nakon završetka procesa cijeljenja kosti koji prati nadoknadu vitamina D, a traje tjednima/mjesecima. S druge strane, kod manjka vitamina D udruženog s primarnim hiperparatireoidizmom, urinarni će kalcij biti normalan nizak ili normalan, ali će uz nadoknadu vitamina D vrlo brzo doći do porasta.

Dok kod osoba s razinom vitamina D između 25 i 50 nmol/l daljnja dijagnostička obrada uglavnom nije potrebna, kod onih s <25 nmol potrebno je isključiti bolest bubrega, celijakiju i hiperparatireoidizam te provjeriti razine kalcija, fosfata i alkalne fosfataze. Kod bolesnika s teškim manjkom vitamina D nakon nadoknade kalcija i vitamina D može doći do značajnog porasta koštane gustoće tako da terapija osteoporoze ne mora više biti potrebna.

Literatura

1. Holick MF, MacLaughlin JA, Doppelt SH. Regulation of cutaneous previtamin D3 photosynthesis in man: skin pigment is not an essential regulator. Science. 1981 Feb 6;211(4482):590-3.
2. UpToDate database. Overview of vitamin D. Topic 2033 Version 17.0
3. MacLaughlin J, Holick MF. Aging decreases the capacity of human skin to produce vitamin D3. J Clin Invest. 1985 Oct;76(4):1536-8.
4. Durazo-Arvizu RA, Dawson-Hughes B, et al. Three-phase model harmonizes estimates of the maximal suppression of parathyroid hormone by 25-hydroxyvitamin D in persons 65 years of age and older. J Nutr. 2010;140(3):595.
5. Webb AR, Kline L, Holick MF. Influence of season and latitude on the cutaneous synthesis of vitamin D3: exposure to winter sunlight in Boston and Edmonton will not promote vitamin D3 synthesis in human skin. J Clin Endocrinol Metab. 1988 Aug;67(2):373-8.
6. Forrest KY, Stuhldreher WL. Prevalence and correlates of vitamin D deficiency in US adults. Nutr Res. 2011 Jan;31(1):48-54.
7. Looker AC, Pfeiffer CM, Lacher DA, Schleicher RL, Picciano MF, Yetley EA. Serum 25-hydroxyvitamin D status of the US population: 1988-1994 compared with 2000-2004. Am J Clin Nutr. 2008 Dec;88(6):1519-27.
8. UpToDate database. Vitamin D deficiency in adults: Definition, clinical manifestations, and treatment. Topic 2022 Version 29.0
9. Valcour A1, Blocki F, Hawkins DM, Rao SD. Effects of age and serum 25-OH-vitamin D on serum parathyroid hormone levels. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Nov;97(11):3989-95.