Uvod

Dobra kontrola epileptičkih napada prije svega ovisi o točnom prepoznavanju vrste epilepsije tj. epileptičkog sindroma te, sukladno tome, odabiru adekvatne vrste i doze antiepileptičke terapije, svakako uzimajući u obzir i komorbiditete.

Epilepsija je vrlo česta neurološka bolest s prevalencijom u općoj populaciji od oko 0,5 - 1 % (u Hrvatskoj oko 40 000 oboljelih) te najvećom pojavnosti u dječjoj i starijoj populaciji.

Prema današnjem shvaćanju (ILAE - International Ligue Against Epilepsy, 2014.) epilepsiju definiramo kao bolest nakon evidencije barem:

1) dva neprovocirana ili refleksna epileptička napada u razdoblju duljem od 24 sata ili

2) jednog neprovociranog ili refleksnog napada s visokim rizikom (npr. patološki nalaz MR-a mozga ili EEG-a) pojave novog napada ili

3) u sklopu dijagnoze epileptičkog sindroma.

Ako je epileptički napad posljedica patološkog izbijanja u jednom dijelu moždane hemisfere, klinički se manifestira ovisno o funkciji tog dijela mozga te govorimo o parcijalnom napadu. Parcijalni napadi bez poremećaja svijesti su jednostavni, a sa suženim stanjem svijesti su kompleksni. Ako je napad rezultat primarnog ili sekundarnog evociranja patološkog električkog izbijanja istovremeno u obje hemisfere govorimo o generaliziranom epileptičkom napadu. Prema etiologiji, epilepsiju dijelimo na genetsku (ranije idiopatsku), strukturalno-metaboličku (ranije simptomatsku) te epilepsiju nepoznatog uzroka (ranije zvanu kriptogena).

Epilepsija je bolest kod koje je nužno višegodišnje, a nerijetko i doživotno uzimanje farmakoterapije. Dobra kontrola epileptičkih napada prije svega ovisi o točnom prepoznavanju vrste epilepsije tj. epileptičkog sindroma te, sukladno tome, odabiru adekvatne vrste i doze antiepileptičke terapije, svakako uzimajući u obzir i komorbiditete. Opće je prihvaćen stav inicijalne monoterapije s niskom početnom dozom i polaganim titriranjem lijeka, a ako nije postignuta zadovoljavajuća kontrola napada tada kombiniranjem više antiepileptika.

Antiepileptike dijelimo s obzirom na godinu dolaska na tržište na: staru generaciju, počevši s fenobarbitalom uvedenim 1910.g., te novu generaciju koja je na tržištu od 90-ih godina prošlog stoljeća. Za razliku od stare generacije lijekova čija je upotreba ograničena nerijetko i velikim brojem i težinom nuspojava, interakcijom s drugim lijekovima i češćim kongenitalnim malformacijama, s novijom generacijom lijekova sve se uspješnije približavamo idealu monoterapije epilepsije: dobroj učinkovitosti te kontroli i parcijalnih i generaliziranih napada, manjem broju interakcija, rijetkim i blagim nuspojavama, i bez utjecaja na intrauterini razvoj ploda. U tom smislu velik je korak učinjen dolaskom levetiracetama na tržište.

Farmakologija levetiracetama

Levetiracetama je topiv u vodi, visoke bioraspoloživosti, a nesignifikantno (< 10 %) se veže za proteine plazme. Metabolizam mu je neovisan o enzimskom sustavu citokroma P450 te se dominantno izlučuje bubrezima u nepromijenjenom obliku. Poluvrijeme eliminacije je 6 - 8 sati.

Levetiracetam (LEV) tablete se nakon ingestije brzo i gotovo potpuno apsorbiraju neovisno o unosu hrane. Linearna je korelacija između ingestirane doze i koncetracije LEV-a u krvi u rasponu doza 500 do 5000 mg. Topiv je u vodi, visoke bioraspoloživosti, a nesignifikantno (< 10 %) se veže za proteine. Metabolizam mu je neovisan o enzimskom sustavu citokroma P450 te se dominantno izlučuje bubrezima u nepromijenjenom obliku. Poluživot u krvi mu je 6 - 8 sati, kod djece 5 - 7 sati, a kod starijih 10 - 11 sati. Renalni klirens lijeka je proporcionalan klirensu kreatinina. Upravo takav povoljan metabolizam osigurava predvidivu serumsku koncentraciju LEV-a u krvi te izostanak farmakokinetskih interakcija s drugim antiepilepticima i drugim lijekovima kako je i pokazano u studijama usporedbe s fenitoinom, varfarinom, digoksinom i oralnim kontraceptivima. Za razliku od drugih antiepileptika koji djeluju na ionske kanale, glutamat ili oslobađanjem GABA-e, prema dosadašnjim istraživanjima LEV svoje djelovanje ostvaruje dominantno vezanjem za proteine sinaptičkih vezikula 2A, time inhibirajući oslobađanje kalcija iz unutarstaničnih zaliha. Intravenozna primjena, obično kroz 15 minuta, dobro se podnosi, a bioekvivalentna je onoj kod peroralnog unosa. Pri uporabi LEV-a u monoterapiji kod trudnica s epilepsijom, značajan broj studija pokazao je nizak rizik velikih kongenitalnih malformacija. LEV se izlučuje u mlijeku.

Mjesto levetiracetama u terapiji epilepsije

Učinkovitost oralne primjene LEV-a u kupiranju epileptičkih napada dokazana je u brojnim randomiziranim, dvostruko slijepim, kontroliranim multicentričnim studijama kod pacijenata s epilepsijom. U terapiji novodijagnosticiranih parcijalnih epileptičkih napada pokazao se kao jednakovrijedan klasičnoj terapiji karbamazepinom. Također se pokazao jednako efikasan kao i fenitoin kod bolesnika sa supratentorijalnom kraniotomijom, kao i u profilaksi epileptičkih napada nakon teških trauma glave. S pojavom intravenoznog pripravka kojim se postiže brza terapijska doza, brz početak djelovanja uz dobru podnošljivost, sve je veći broj dobrih rezultata korištenja LEV-a u terapiji epileptičkog statusa.

U Europskoj uniji odobrene indikacije su:

1) monoterapija novodijagnosticiranih parcijalnih epileptičkih napada s ili bez generalizacije kod starijih od 16 godina,

2) adjuvantna terapija

a) parcijalnih epileptičkih napada s ili bez generalizacije kod odraslih i djece starije od mjesec dana,

b) miokloničkih napada kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina s juvenilnom miokloničkom epilepsijom,

c) primarno generaliziranih toničko-kloničkih napada kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina s idiopatskom generaliziranom epilepsijom.

Intravenozni oblik LEV-a često se uspješno koristi kao druga linija terapije epileptičkog statusa. 

Doziranje

Uobičajena terapijska doza iznosi između 1000 i 3000 mg na dan podijeljena u dvije doze. Kada se upotrebljava kao monoterapija početna doza kod odraslih je 500 mg na dan, potom se nakon dva tjedna povećava na 1000 mg te nadalje postepeno po potrebi do 3000 mg. Kada se upotrebljava kao adjuvantna terapija početna dnevna doza je 1000 mg dnevno. Eventualno ukidanje terapije također treba provoditi postupno.

Kod bolesnika s bubrežnom insuficijencijom dozu lijeka treba prilagoditi vrijednostima klirensa kreatinina. Kod starijih osoba razborito je početi dozom od 250 mg te je prilagođavati uzimajući u obzir vrijednosti klirensa kreatinina. U trudnoći, s obzirom na moguću promjenu klirensa lijeka, radi adekvatnog titriranja doze preporučuje se monitoriranje serumske koncentracije lijeka. Kod jetrenih lezija prilagodba doze nije potrebna.

Nuspojave

Vrlo se često te nuspojave javljaju na početku terapije ili kod povećanja doze i nerijetko su tranzitorne

U usporedbi s drugim antiepileptičkim lijekovima levetiracetam ima blaže i rjeđe nuspojave. Kada se uzima kao monoterapija najčešće nuspojave su pospanost, glavobolja, upala gornjih dišnih putova, umor. Vrlo se često te nuspojave javljaju na početku terapije ili kod povećanja doze i nerijetko su tranzitorne. Također se opisuju psihičke smetnje (depresija, agresija, iritabilnost), vrtoglavica, dispeptične tegobe, a rijetko i psihotična stanja.

Zaključak

Zbog svojih izvrsnih osobina potvrđenih u opetovanim studijama i kliničkoj praksi Levetiracetam, Nirval, se sve češće koristi umjesto antiepileptika starije generacije i u monoterapiji i u politerapiji parcijalnih i generaliziranih napada, refraktornih epilepsija, epileptičkog statusa, a posebno su njegove osobine povoljne za terapiju kod žena generativne dobi.

Literatura

1. Lyseng-Williamson KA. Levetiracetam: a review of its use in epilepsy. Drugs 2011 Mar 5;71(4):489-514.
2. Radtke RA. Pharmacokinetics of levetiracetam. Epilepsia 2001;42 Suppl 4:24-7.
3. Brodie MJ, Perucca E, Ryvlin P, Ben-Menachem E, Meencke HJ, Levetiracetam Monotherapy Study GroupNeurology. Comparison of levetiracetam and controlled-release carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. Neurology 2007 Feb 6; 68(6):402-8.
4. Shorvon SD, Löwenthal A, Janz D, Bielen E, Loiseau P. Multicenter double-blind, randomized, placebo-controlled trial of levetiracetam as add-on therapy in patients with refractory partial seizures. European Levetiracetam Study Group. Epilepsia 2000 Sep; 41(9):1179-86.
5. Berkovic SF, Knowlton RC, Leroy RF, Schiemann J, Falter U, Levetiracetam N01057 Study Group. Placebo-controlled study of levetiracetam in idiopathic generalized epilepsy. Neurology 2007 Oct 30; 69(18):1751-60.
6. Ferrendelli JA, French J, Leppik I i sur. Use of levetiracetam in a population of patients aged 65 years and older: a subset analysis of the KEEPER trial. Epilepsy Behav 2003 Dec; 4(6):702-9.
7. Westin AA, Reimers A, Helde G, Nakken KO, Brodtkorb E. Serum concentration/dose ratio of levetiracetam before, during and after pregnancy. Seizure 2008 Mar; 17(2):192-8.
8. Sharpe DV, Patel AD, Abou-Khalil B, Fenichel GM. Levetiracetam monotherapy in juvenile myoclonic epilepsy. Seizure 2008 Jan; 17(1):64-8.
9. Vajda FJ, O'Brien TJ, Lander CM, Graham J, Eadie MJ. The teratogenicity of the newer antiepileptic drugs - an update. Acta Neurol Scand 2014 Oct;130(4):234-8.