U dosadašnjim ispitivanjima pokazano je da se daljnjom terapijom, bilo u obliku kraće i intenzivnije konsolidacijske terapije, bilo u obliku terapije održavanja, tj. dugotrajne terapije manjim dozama, može postići produljenje vremena do progresije, odnosno relapsa bolesti, te tako i produljenje ukupnog života. (Tablica 1). Klinička ispitivanja su pokazala da novi lijekovi, talidomid, bortezomib i lenalidomid poboljšavaju krajnji ishod liječenja ako se primijene kao terapija održavanja nakon ATMS (1, 2). I u skupinama starijih bolesnika koji se ne liječe transplantacijom vidljiva je korist terapije održavanja (3). U kliničkim studijama, međutim, opaženi su i određeni rizici i toksičnost dugotrajne terapije koji je značajno ograničavaju , te je u odluci potrebno procijeniti korist i rizik za svakog pojedinog bolesnika. 

Tablica 1. Preporučene terapije održavanja (NCCN MM )

Kategorija 1

Lenalidomid Talidomid

Drugi s preporukom 2A

Bortezomib

Komentar: Uz bortezomib obavezna je profilaksa herpes zoster infekcije aciklovirom.

Uz lenalidomid i talidomid preporuča se profilaksa tromboembolijskih komplikacija. Uz lenalidomid postoji povećani rizik sekundarnih tumora.

Uz lenalidomid poželjno je ranije sakupljanje matičnih stanica za transplantaciju, ne duže od 6 ciklusa terapije. 

Terapija održavanja talidomidom

Smjernice stručnih društava kao što su IMWG (4) i American Society for Blood and Marrow Transplantation (5) načelno preporučuju nakon ATMS terapiju održavanja nekim od imunomodulatornih agensa, talidomidom ili lenalidomidom. Dugotrajno održavanje bilo kojim od IMID agensa može biti ograničeno nuspojavama i nepodnošenjem ili zabrinutošću zbog mogućeg rizika za razvoj sekundarnih malignih bolesti.

Održavanje nakon ATMS: Jedna od prvih studija koja je ispitivala talidomid u terapiji održavanja bila je dio tzv. Total Therapy 2 programa Barlogia i sur. (6). U njoj su bolesnici (N=668) bili randomizirani u skupine koje su primale talidomid ili placebo kao dio uvodne terapije, te potom kao dio konsolidacije i terapije održavanja nakon dvostruke ATMS. U studiji nije dokazana prednost primjene talidomida na ukupno preživljenje, međutim, krajnji rezultat je bio kompromitiran činjenicom da je 83% bolesnika u placebo skupini nakon relapsa primalo terapiju talidomidom. Također, na loš rezultat u skupini koja je primala talidomid svakako je utjecala činjenica da je, unatoč vidljivoj rezistenciji, terapiju talidomidom nastavilo 77% bolesnika s relapsom bolesti u navedenoj skupini. Stoga ova studija može ukazivati na podjednaku korist ranije ili kasnije terapije talidomidom na ishod liječenja, prije nego na općeniti izostanak djelotvornosti.

U francuskoj studiji 597 bolesnika s MM randomizirano je da nakon uvodne terapije i ATMS bivaju samo praćeni, primaju samo pamidronat ili primaju kombinaciju pamidronata i talidomida u dozi od 400 mg/dan. Stopa ukupnog odgovora, 3-godišnje EFS i 4-godišnje OS bili su značajno bolji u bolesnika koji su primili pamidronat i talidomid nego u drugim terapijskim skupinama (7).

U drugoj studiji u skupini od 243 bolesnika ispitivana je terapija održavanja nakon ATMS kombinacijom prednizolona i talidomida u usporedbi s održavanjem samim prednizolonom po shemi 50 mg svaki drugi dan. Primjena terapije održavanja talidomidom rezultirala je superiornim 3-godišnjim PFS (42% naspram 23%) i ukupnim preživljenjem (86% naspram 75%) (8).

U studiji faze III 332 bolesnika je nakon ATMS randomizirano na održavanje talidomidom i prednizonom (TP) ili na praćenje bez terapije. Ukupno preživljenje je bilo slično u obje skupine, ali je PFS nakon 4 godine iznosilo 32% za bolesnike koji su primili TP u usporedbi s 14% kod bolesnika koji su samo opservirani (P=0,0001). U skupini na terapiji održavanja stopa infekcija bila je značajno veća, a infekcije stupnja 3/4 opažene su u 15,3% bolesnika u opserviranoj grupi u usporedbi s 23,6% u grupi liječenoj TP protokolom (9).

Bolesnici koji nisu za transplantaciju: Prema studijiMRC Myeloma IX faze III (N=820), održavanje talidomidom poboljšava PFS (P=0,0001), ali ne i ukupno preživljenje, u usporedbi spraćenjem bolesnika bez aktivnog liječenja. . Preživljenje bez bolesti iznosilo je 22 mjeseca za bolesnike koji su primali talidomid u usporedbi s 15 mjeseci za bolesnike koji nisu primali terapiju  održavanja (10, 11). 

Terapija održavanja lenalidomidom

Lenalidomid je u smjernicama stručnih društava sada na prvom mjestu  preporučenih lijekova za terapiju održavanja MM (4). Meta-analiza je pokazala produženje PFS i ukupnog preživljenja u bolesnika koji su primali terapiju održavanja lenalidomidom u usporedbi s placebom ili  odsustvom terapije održavanja (12). Nekoliko važnih studija potvrdilo je djelotvornost lenalidomida kao terapije održavanja u MM, ali uz određene rezerve zbog nuspojava vezanih za dugotrajnu primjenu lenalidomida i rizika pojave sekundarnih tumora (13−16).

Terapija održavanja nakon ATMS: Terapija održavanja lenalidomidom u bolesnika nakon ATMS ispitivana je u dvije značajne studije (14, 15). 

U studiji CALGB 100104 (14) u 568 bolesnika lenalidomid je primijenjen kroz duže vrijeme u dozi od 10 mg dnevno, a u usporedbi s placebom je postigao značajno produženje vremena do progresije (46 naspram 27 mjeseci, P<0,0001). Rizik progresije ili smrti smanjen je za 60% primjenom lenalidomida u usporedbi s placebo skupinom. Toksičnost dugotrajne primjene lenalidomida je bila prihvatljiva, s 12% bolesnika u kojih je terapija prekinuta zbog nuspojava.

U francuskoj randomiziranoj studiji IFM 2005-02 (15) bilo je uključeno 614 bolesnika koji su nakon ATMS primali terapiju održavanja lenalidomidom u dozi od 10-15 mg ili placebo, nakon što su prethodno primili dva ciklusa konsolidacije lenalidomidom u dozi od 25 mg dnevno. PFS nakon 5 godina iznosilo je 42% za bolesnike koji su primali terapiju održavanja lenalidomidom u usporedbi s 18% u placebo skupini. Ukupno preživljenje nije se bitno razlikovalo među skupinama (68%, odnosno 67%).

Održavanje nakon MPR: Održavanje lenalidomidom nakon uvodne terapije MPR protokolom (melfalan, prednizon i lenalidomid) ispitivano je u nekoliko studija u bolesnika prikladnih i onih neprikladnih za transplantaciju.

Palumba i sur. su kod starijih osoba s MM (N=459) usporedili uvodnu terapiju kombinacijom lenalidomida, melfalana i prednizona nakon koje je uslijedila terapija održavanja lenalidomidom (MPR-R) s uvodnom terapijom MP ili MPR protokolom nakon koje je primijenjen placebo (17). Medijan praćenja iznosio je 30 mjeseci. MPR-R skupina pokazala se značajno uspješnijom od ostale dvije, s medijanom trajanja PFS od 31 mjesec, za razliku od 14 mjeseci u MPR skupini (P<0,001) i 13 mjeseci u MP skupini (P<0,0001). Također, ukupni odgovor je bio značajno veći u MPR-R skupini. Rizik progresije bolesti je bio smanjen za 66% u MPR-R  u usporedbi s MPR skupinom (P<0,001) (17).

Slične rezultate pokazali su u svojoj studiji Gay i sur. gdje je također primijenjen lenalidomid u održavanju nakon ATMS ili konvencionalne terapije. Skupina na terapiji održavanja lenalidomidom imala je duže PFS u usporedbi s onima bez provedene terapije održavanja (42,7 naspram 17,5 mjeseci), što se odrazilo i na bolje ukupno preživljenje (80% u usporedbi s 62%) (18).

U studiji Palumba i sur. (N=273) bolesnici su nakon uvodne terapije  MPR protokolom prvo randomizirani na transplantaciju ili konsolidaciju  MPR protokolom, a zatim  na održavanje lenalidomidom ili pristup bez terapije održavanja (19). Primjena transplantacije značajno je poboljšala PFS i ukupno preživljenje u usporedbi s konsolidacijom MPR protokolom, a održavanje lenalidomidom je pokazalo bolji učinak na PFS od samog praćenja (41,9% naspram 21,6%, P=0,001), ali ne i na duže ukupno preživljenje (88,0% naspram 79,2%).

Terapija održavanja bortezomibom

Bortezomib može biti prikladan izbor za terapiju održavanja obzirom na svoju dokazanu djelotvornost i sigurnosni profil. Nije mijelosupresivan, ne zahtijeva poseban oprez u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, a nosi manji rizik nastanka periferne neuropatije od talidomida. Osim toga, uz terapiju održavanja bortezomibom nije opisan povećan rizik za razvoj sekundarnih malignih bolesti. Zbog toga smjernice IMWG (4) i European Myeloma Network (EMN) (20) sugeriraju njegovu primjenu za terapiju održavanja.

Održavanje nakon ATMS:

U studiji faze II/III kombinacija bortezomiba, doksorubicina i deksametazona (PAD)  uspoređivana je s VAD protokolom (N=827). Bolesnici su primili tri ciklusa terapije nakon čega je slijedila visokodozna terapija melfalanom i ATMS. Nakon transplantacije bolesnici su 2 godine primali terapiju održavanja talidomidom ili bortezomibom (21, 22). Skupina koja je primala PAD i terapiju održavanja bortezomibom polučila je značajno bolje preživljenje bez progresije (medijan PFS od 36 mjeseci). Ukupno preživljenje je također bilo statistički signifikantno produženo s PAD/bortezomib u usporedbi VAD/talidomid kombinacijom (P=0,049), što je potvrđeno i dužim praćenjem (22, 23). Liječenje PAD protokolom i održavanje bortezomibom također je pokazalo prednost u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom i lošom citogenetikom (24). Terapiju održavanja bortezomibom bolesnici su bolje podnosili, s manjom učestalošću prekida terapije.

Održavanje nakon terapije VMP i VMPT protokolom ispitivano je u više studija: Randomizirana studija Palumba i sur. (N=511) uspoređivala je uvodnu terapiju bortezomibom, melfalanom, prednizonom i talidomidom (VMPT) nakon koje je slijedilo održavanje bortezomibom i talidomidom (VT) s uvodnom terapijom bortezomibom, melfalanom i prednizonom (VMP) bez provođenja terapije održavanja. Rezultat je bio značajno bolji u skupini s provedenom terapijom održavanja (medijan PFS iznosio je 35,3 mjeseca u skupini VMPT s održavanjem u usporedbi s 24,8 mjeseci u VMP skupini, dok je ukupno petogodišnje preživljenje iznosilo 61%, odnosno 51%, P=0,01) (25).

U kliničkom ispitivanju faze III koje je uključivalo 260 bolesnika uspoređena je terapija kombinacijom  VMP s kombinacijom VTP (bortezomib, talidomid, prednizon) (26, 27). Nakon uvodne terapije bolesnici su primali terapiju održavanja  VT ili VP protokolom. Nakon uvodne terapije nije bilo razlike u odgovoru među skupinama (≥ PR 80% u VMP i 81% i VTP skupini, P=0,9; udio KR iznosio je 20% u VMP i 28% u VTP skupini)

Međutim, VTP protokol se pokazao značajno toksičnijim kada su u pitanju ozbiljne nuspojave (31% naspram 15%, P=0,01), s češćim prekidom terapije nego u VMP skupini (17%, odnosno 12%, P= 0,03). Tijekom terapije održavanja nešto je bolji rezultat bio u VTP skupini (stopa KR 44% naspram 39%), no to nije doprinijelo razlici u PFS i ukupnom preživljenju.

Perspektive terapije održavanja

Terapija održavanja je na temelju dosadašnjih rezultata postala vrlo atraktivan pristup za poboljšanje rezultata uvodne terapije, s transplantacijom ili bez nje. Glavni problem primjene dugotrajne terapije je toksičnost koja je više ili manje izražena u svih do sada ispitivanih lijekova. U tijeku su daljnje studije s lenalidomidom, talidomidom i bortezomibom, no ispituju se i drugi lijekovi kao što su iksazomib, pomalidomid, sirolimus, erismodegib (LDE225) i karfilzomib. Jedan od najatraktivnijih lijekova za održavanje je inhibitor proteasoma iksazomib, zbog mogućnosti peroralne primjene, ali i prikladne farmakokinetike koja omogućava primjenu jednom tjedno. Početne studije faze I/II pokazuju njegovu djelotvornost i produbljenje početnog odgovora kada se koristi kao kombinacija iksazomiba, lenalidomida i deksametazona nakon koje slijedi terapija  održavanja iksazomibom (27).

Literatura

1. Ludwig H, Durie BG, McCarthy P, et al. IMWG consensus on maintenance therapy in multiple myeloma. Blood. 2012;119:3003-3015.
2. National Comprehensive Cancer Network: multiple myeloma NCCN MM
3. McCormack PL. Lenalidomide: a review of its continuous use in patients with newly diagnosed multiple myeloma not eligible for stem-cell transplantation. Drugs Aging. 2015;32:409-418
4. Palumbo A, Rajkumar SV, San Miguel JF, et al. International Myeloma Working Group consensus statement for the management, treatment, and supportive care of patients with myeloma not eligible for standard autologous stem-cell transplantation. J Clin Oncol. 2014a;32:587-600
5. Shah N, Callander N, Ganguly S, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for multiple myeloma: guidelines from the American Society for Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21:1155-1166.
6. Barlogie B, Tricot G, Anaissie E, et al. Thalidomide and hematopoietic-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2006;354:1021-1030.
7. Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S, et al. Maintenance therapy with thalidomide improves survival in patients with multiple myeloma. Blood. 2006;108:3289-3294.
8. Spencer A, Prince HM, Roberts AW, et al. Consolidation therapy with low-dose thalidomide and prednisolone prolongs the survival of multiple myeloma patients undergoing a single autologous stem-cell transplantation procedure. J Clin Oncol. 2009;27:1788-1793.
9. Stewart AK, Trudel S, Bahlis NJ, et al. A randomized phase 3 trial of thalidomide and prednisone as maintenance therapy after ASCT in patients with MM with a quality-of-life assessment: the National Cancer Institute of Canada Clinicals Trials Group Myeloma 10 Trial. Blood. 2013;121:1517-1523.
10. Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM. Long-term follow-up of MRC Myeloma IX trial: survival outcomes with bisphosphonate and thalidomide treatment. Clin Cancer Res. 2013;19:6030-6038
11. Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, et al. Effects of induction and maintenance plus long-term bisphosphonates on bone disease in patients with multiple myeloma: the Medical Research Council Myeloma IX Trial. Blood. 2012;119:5374-5383.
12. Singh PP, Kumar SK, LaPlant BR, et al. Lenalidomide maintenance therapy in multiple myeloma: a meta-analysis of randomized trials. Program and abstracts of the 55th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 7-10, 2013; New Orleans, Louisiana. Abstract 407.
13. Attal M, Cances Lauwers V, Marit G, et al. Maintenance treatment with lenalidomide after transplantation for MYELOMA: final analysis of the IFM 2005-02. Program and abstracts of the 52nd American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 4-7, 2010; Orlando, Florida. Abstract 310.
14. McCarthy PL, Owzar K, Hofmeister CC, et al. Lenalidomide after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2012;366:1770-1781.
15. Attal M, Lauwers-Cances V, Marit G, et al. Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2012;366:1782-1791
16. Attal M, Lauwers-Cances V, Marit G, et al. Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma: follow-up analysis of the IFM 2005-02 trial. Program and abstracts of the 55th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 7-10, 2013; New Orleans, Louisiana. Abstract 406.
17. Palumbo A, Hajek R, Delforge M, et al. Continuous lenalidomide treatment for newly diagnosed multiple myeloma. N Engl J Med. 2012;366:1759-1769.
18. Gay F, Cavallo F, Caravita T, et al. Maintenance therapy with lenalidomide significantly improved survival of young newly diagnosed multiple myeloma patients. Program and abstracts of the 55th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 7-10, 2013; New Orleans, Louisiana. Abstract 2089.
19. Palumbo A, Cavallo F, Gay F, et al. Autologous transplantation and maintenance therapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 2014c ;371 :895-905.
20. Engelhardt M, Terpos E, Kleber M, et al; for the European Myeloma Network. European Myeloma Network recommendations on the evaluation and treatment of newly diagnosed patients with multiple myeloma. Haematologica. 2014;99:232-242.
21. Sonneveld P, Schmidt-Wolf IG, van der Holt B, et al. Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/GMMG-HD4 trial. J Clin Oncol. 2012;30:2946-2955.
22. Sonneveld P, Scheid C, van der Holt B, et al. Bortezomib induction and maintenance treatment improves survival in patients with newly diagnosed multiple myeloma: extended follow-up of The HOVON-65/GMMG-HD4 trial. Program and abstracts of the 55th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 7-10, 2013b; New Orleans, Louisiana. Abstract 404.
23. Sonneveld P, Goldschmidt H, Rosiñol L, et al. Bortezomib-based versus nonbortezomib-based induction treatment before autologous stem-cell transplantation in patients with previously untreated multiple myeloma: a meta-analysis of phase III randomized, controlled trials. J Clin Oncol. 2013a;31:3279-3287.
24. Palumbo A, Bringhen S, Larocca A, Bortezomib-melphalan-prednisone-thalidomide followed by maintenance with bortezomib-thalidomide compared with bortezomib-melphalan-prednisone for initial treatment of multiple myeloma: updated follow-up and improved survival. J Clin Oncol. 2014b;32:634-640.
25. Mateos MV, Oriol A, Martínez-López J, et al. Bortezomib, melphalan, and prednisone versus bortezomib, thalidomide, and prednisone as induction therapy followed by maintenance treatment with bortezomib and thalidomide versus bortezomib and prednisone in elderly patients with untreated multiple myeloma: a randomised trial. Lancet Oncol. 2010;11:934-941.
26. Mateos MV, Richardson PG, Dimopoulos MA, et al. Effect of cumulative bortezomib dose on survival in multiple myeloma patients receiving bortezomib-melphalan-prednisone in the phase III VISTA study. Am J Hematol. 2015;90:314-319.
27. Kumar S, Berdeja JG, Niesvizky R, et al. Long-term ixazomib maintenance is tolerable and improves depth of response following ixazomib-lenalidomide-dexamethasone induction in patients (pts) with previously untreated multiple myeloma (MM): phase 2 study results. Program and abstracts of the 56th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 6-9, 2014; San Francisco, California. Abstract 82