Prije nego se izradi terapijski plan, od velike je pomoći odrediti stadij bolesti i procijeniti prognozu. Velik broj kliničkih i laboratorijskih parametara te biomarkera utječu na krajnji ishod liječenja. Stariji bolesnici, kao i oni u lošijem općem stanju, imaju lošiju prognozu. Od rutinskih laboratorijskih testova, povećana vrijednost kreatinina, mliječne dehidrogenaze (LDH), β₂-mikroglobulina i CRP-a ukazuju na agresivniju bolest i lošiju prognozu. Snižene vrijednosti albumina, trombocita i hemoglobina također su pokazatelji loše prognoze. Od specijalnih testova, visok indeks obilježavanja plazma stanica (eng. Plasma Cell Labelin Indeks, PCLI) i plazmablastična morfologija stanica ukazuju također na agresivniju bolest i lošiju prognozu. Citogenetske i molekularne promjene koje se otkrivaju FISH metodom ili genskim profiliranjem (GEP) jedan su od najznačajnijih prognostičkih parametara i o njima će detaljnije biti govora u daljnjem tekstu. Pojava ekstramedularne bolesti u mekim tkivima otkriva se najbolje PET-CT-om i također ukazuje na bolest visokog rizika.

Najznačajniji čimbenici koji utječu na prognozu dio su sustava određivanja stadija bolesti ili sustava bodovanja rizika bolesti.

Kako se određuje stadij bolesti?

Uobičajen je način određivanja stadija bolesti prema Durie-Salmon klasifikaciji koja je u upotrebi još od 1975. godine. Prema njoj se bolest dijeli u tri stadija na temelju koncentracije serumskog kalcija, monoklonskog proteina u serumu, Bence-Jones proteina u urinu te radiološke procjene prisustva koštanih lezija (Tablica 1.) (1), a s obzirom na zahvaćenost bubrežne funkcije svaki se stadij obilježava i s A (normalna bubrežna funkcija) ili B (smanjena bubrežna funkcija). Danas se ovaj način stupnjevanja bolesti i dalje koristi, ali uz noviju, jednostavniju i drugačiju klasifikaciju, tzv. Internacionalni sustav stupnjevanja (eng. International staging system, ISS) koji koristi samo dva nalaza, razinu β₂-mikroglobulina i albumina (Tablica 2). 

Tablica 1. Durie-Salmon klasifikacija proširenosti bolesti

Stadij I (mala stanična masa)	Stadij II (intermedijarna stanična masa)	Stadij III (velika stanična masa)
Prisutno  sve od sljedećeg Hemoglobin >100g/L Kalcij u serumu normalan ili tek blago povišen Normalan nalaz rtg skeleta ili solitarni plazmocitom kosti Niska produkcija M komponente - IgG <50 g/l - IgA <30 g/l M komponenta lakih lanaca u urinu elektroforezom <4g/24 h	Ne uklapa se niti u stadij I niti u stadij III	Prisutno  jedno ili više od sljedećeg Hemoglobin <85 g/L Kalcij u serumu značajno povišen Uznapredovale litičke lezije kostiju Visoka produkcija M komponente - IgG > 70 g/l - IgA > 50 g/l M komponenta lakih lanaca u urinu elektroforezom >12 g/24h

Durie-Salmon sistem odražava ukupnu količinu tumora i u vezi je s procjenom količine tumorskih stanica. ISS naprotiv ima više prognostičko značenje kombinacijom dvaju parametara koji ukazuju na prognozu, β₂-mikroglobulin i albumin. (Tablica 2.) (2). Preporuča se određivanje stadija bolesti prema obje ove klasifikacije pri dijagnozi, što određenu vrijednost ima i pri procjeni stanja u kasnijim fazama bolesti (3, 4).  

Tablica 2. Internacionalni sustav stupnjevanja (ISS) (2).

Stadij	Kriteriji	Medijan preživljenja (mjeseci)
I	β2-mikroglobulin < 3.5 mg/L Albumin ≥ 35 g/L	62
II	Niti stadij I niti stadij III Serumski albumin < 35 g/L β2-mikroglobulin ≥ 3.5 ali < 5.5 mg/L	44
III	β2-mikroglobulin ≥ 5.5 mg/L	29

Genetska analiza malignih plazma stanica koštane srži

Uz ISS, važne prognostičke informacije daje genetska analiza malignih plazma stanica koštane srži. Preporuke European Myleoma Network (5), IMWG (4) i NCCN (NCCN MM) savjetuju u svih bolesnika pri dijagnozi određivanje kromosomskih abnormalnosti metodom FISH uz određivanje stadija prema ISS. U kasnijim fazama bolesti pri relapsu u bolesnika u kojih su pri dijagnozi utvrđene ove abnormalnosti ovu analizu ne treba ponavljati.

FISH analizom treba otkriti kromosomske abnormalnosti koje utječu na prognozu i ishod, odnosno izbor liječenja, kao što su monosomija ili delecija kromosoma 13, amplifikacija koromosoma 1, delecija 17p13 i translokacije t(4;14), t(11;14) i t(14;16) (NCCN MM, 3, 5) Na povoljnu prognozu ukazuje prisustvo hiperdiploidije, translokacija t(11;14) ukazuje na intermedijarnu prognozu, a hipodiploidija, translokacije t(4;14), t(14;16), t(14;20) i delecija del(17p) na lošu prognozu (6). Delecija kromosoma 13 nađena u metafaznom kariotipu ukazuje na lošu prognozu, ali isti nalaz metodom interfazne FISH ne ukazuje obavezno na lošu prognozu MM (6 - 8). Ovi nalazi su važni jer klasifikacija bolesti prema riziku može pomoći pri  zboru i individualiziranju liječenja, kako je u studijama pokazano da lenolinomid i botezomib povoljno djeluju i u bolesnika s citogenetskim promjenama koje ukazuju na inače loš ishod  (9 - 11). Obzirom na veliko značenje citogenetskih promjena u prognozi MM, ovi nalazi su uz indeks obilježavanja plazma stanica te profiliranje ekspresije gena temelj za novu prognostičku klasifikaciju, tzv. m-SMART klasifikaciju MM (Tablica 3.) (12 - 14).

Tablica 3.  m-SMART stratifikacija rizika u MM (12 - 14)

Rizik	Čimbenici
Standardni rizik	FISH Trisomije t(11;14) t(6;14)
Srednji rizik	FISH t(4;14) 1q del(13) PCLI ≥ 3% Hipodiploidija
Visoki rizik	FISH del(17p) t(14;16) t(14;20) Visoki rizik GEP SKY-92 UAMS-70 UAMS-17 UAMS-80 MRCIX-6

Profil genske ekspresije, GEP (gene expression profile); Indeks obilježavanja plazma stanica, PCLI (plasma cell labeling indeks)

Literatura

1. Durie BGM, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured cell mass with presenting clinical features, response to treatment and survival. Cancer. 1975;36:842-854.
2. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol. 2005;23:3412-3420.
3. Moreau P, Cavo M, Sonneveld P, et al. Combination of international scoring system 3, high lactate dehydrogenase, and t(4;14) and/or del(17p) identifies patients with multiple myeloma (MM) treated with front-line autologous stem-cell transplantation at high risk of early MM progression-related death. J Clin Oncol. 2014;32:2173-2180.
4. Palumbo A, Rajkumar SV, San Miguel JF, et al. International Myeloma Working Group consensus statement for the management, treatment, and supportive care of patients with myeloma not eligible for standard autologous stem-cell transplantation. J Clin Oncol. 2014a;32:587-600
5. Engelhardt M, Terpos E, Kleber M, et al; for the European Myeloma Network. European Myeloma Network recommendations on the evaluation and treatment of newly diagnosed patients with multiple myeloma. Haematologica. 2014;99:232-242.
6. International Myeloma Working Group, 2010
7. Avet-Loiseau H, Attal M, Moreau P, et al. Genetic abnormalities and survival in multiple myeloma: the experience of the Intergroupe Francophone du Myelome. Blood. 2007;109:3489-3495.
8. Stewart AK, Bergsagel PL, Greipp PR, et al. A practical guide to defining high-risk myeloma for clinical trials, patient counseling and choice of therapy. Leukemia. 2007;21:529-534.
9. Kapoor P, Kumar S, Fonseca R, et al. Impact of risk stratification on outcome among patients with multiple myeloma receiving initial therapy with lenalidomide and dexamethasone. Blood. 2009;114:518-521.
10. Nahi H, Sutlu T, Jansson M, Alici E, Gahrton G. Clinical impact of chromosomal aberrations in multiple myeloma. J Intern Med. 2011;269:137-147.
11. Neben K, Lokhorst HM, Jauch A, et al. Administration of bortezomib before and after autologous stem cell transplantation improves outcome in multiple myeloma patients with deletion 17p. Blood. 2012;119:940-948.
12. Mikhael JR, Dingli D, Roy V, et al. Management of newly diagnosed symptomatic multiple myeloma: updated Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy (mSMART) consensus guidelines 2013. Mayo Clin Proc. 2013;88:360-376.
13. Chesi M, Bergsagel PL. Molecular pathogenesis of multiple myeloma: basic and clinical updates. Int J Hematol. 2013;97:313-323.
14. Kumar S, Giralt S, Stadtmauer EA, et al. Mobilization in myeloma revisited: IMWG consensus perspectives on stem cell collection following initial therapy with thalidomide, lenalidomide or bortezomib- containing regimens. Blood. 2009;114:1729-1735.