Liječenje anemije, tjelesna aktivnost i prehrana

Svakako treba povesti računa o svim preparatima i dodatnim vitaminima koje bolesnik uzima, budući da neki mogu biti štetni kao što su visoke doze vitamina C koje mogu biti toksične za bubreg, ili ulaziti u štetne interakcije s lijekovima koji se koriste u liječenju multiplog mijeloma, npr. bortezomib.

Potporne mjere značajno pridonose smanjenju morbiditeta, poboljšanju kvalitete života bolesnika, ali i produženju života, smanjujući učestalost i težinu komplikacija s potencijalom smrtnog ishoda. Slabost i umor su uobičajeni znaci anemije, mada imaju i druge uzroke. Transfuzijama koncentrata eritrocita, ukoliko je anemija teška, te primjenom eritropoetina, ukoliko je ona blaga do umjerena, moguće je otkloniti ili ublažiti simptome umora. Sumnja na infekciju zahtijeva aktivan pristup, pokušaj pronalaženja mjesta infekcije te primjenu odgovarajućih antibiotika. Moguća je primjena faktora rasta granulocita (G-CSF, filgrastim) ukoliko je kao posljedica kemoterapije nastala neutropenija (granulocitopenija), te primjena intravenskih gama globulina ukoliko je riječ o recidivirajućim infekcijama.

Važno je zadržati određenu mjeru fizičke aktivnosti, naravno prilagođene svakom bolesniku.

Kod bolesnika oboljelih od mijeloma ne postoje ograničenja unosa hrane.

Svakako treba povesti računa o svim preparatima i dodatnim vitaminima koje bolesnik uzima, budući da neki mogu biti štetni (kao što su visoke doze vitamina C koje mogu biti toksične za bubreg) ili ulaziti u štetne interakcije s lijekovima koji se koriste u liječenju multiplog mijeloma (MM) (bortezomib).

Skeletne komplikacije

U prevenciji vrlo neugodne komplikacije - osteonekroze čeljusti, preporuča se obavezna kontrola i sanacija zubala prije početka terapije bisfosfonatima. Tijekom terapije nisu preporuče kirurške intervencije na čeljusti, uključujući vađenje zuba.

Oštećenja kostiju u obliku litičkih lezija ili osteoporoze, s posljedičnim patološkim frakturama, posebice kompresivnim frakturama kralježaka, nalaze se u oko 80% bolesnika prilikom postavljanja dijagnoze (1, 2) Zbog moguće smanjene pokretljivost i trajnih bolova, koštane komplikacije su razlog značajnog smanjenja kvalitete života. Koštana bol se kupira analgeticima, a radi rizika pogoršanja bubrežne funkcije preporuča se izbjegavanje nesteroidnih antireumatskih lijekova, odnosno preporuča se primjena derivata morfija. Primjena bisfosfonata može u dobroj mjeri reducirati progresiju koštanih lezija i donekle smanjiti tegobe bolesnika, zbog čega danas predstavlja obaveznu suportivnu terapiju bolesnika s aktivnom bolešću. Najčešće su primjenjivani vrlo potentni bisfosfonati, pamidronat i zolendronatna kiselina (3, 4).

Osim djelovanja na resorpciju kosti, zolendronatna kiselina ima i antimijelomsko djelovanje. Engleska studija MRC-IX je utvrdila da primjena zolendronatne kiseline produžava medijan ukupnog preživljenja za 5,5 mjeseci u usporedbi s klodronatom (5), te da je taj učinak održan i nakon dvije godine, čak i u bolesnika s progresijom bolesti (6). To je potvrđeno i u drugom istraživanju (7). Nasuprot tome, ovaj učinak na preživljenje nije uočen pri primjeni pamidronata, unatoč tome što pamidronat smanjuje progresiju skeletnih lezija i komplikacija (8). Stoga zolendronatna kiselina ima prednost nad klodronatom i pamidronatom zbog mogućeg antimijelomskog učinka, dokazanog u prospektivnim i retrospektivnim ispitivanjima (9 − 11).

Važno je spomenuti da i antimijelomski agensi, bortezomib i lenalidomid, također imaju učinak na skeletne promjene u MM (12 − 15). Također, inhibitor RANK liganda denosumab pokazuje značajnu aktivnost i superioran rezultat u odnosu na zolendronatnu kiselinu u sprječavanju skeletnih komplikacija (16).

Svi bisfosfonati su potencijalno nefrotoksični, pa njihovo doziranje treba prilagoditi bubrežnoj funkciji (2).

Vrlo poznata komplikacija terapije bisfosfonatima je osteonekroza čeljusti (9). U prevenciji ove vrlo neugodne komplikacije preporuča se obavezna kontrola i sanacija zubala prije početka terapije bisfosfonatima. Tijekom terapije nisu preporuče kirurške intervencije na čeljusti, uključujući vađenje zuba. U slučaju prijeke potrebe za takvom intervencijom, preporuča se prekinuti terapiju bisfosfonatima na 6 mjeseci prije intervencije, pa sve do nestanka posljedica zahvata. Za vrijeme i nakon intervencije preporuča se antibiotska terapija i stroga higijena usne šupljine.

Metaboličke komplikacije i bubrežna disfunkcija

Bolesnike treba savjetovati da izbjegavaju nesteroidne antireumatike te da uzimaju dovoljne količine tekućine.

U bolesnika s MM javljaju se brojne metaboličke komplikacije od kojih je najznačajnija hiperkalcemija, ali i druge elektrolitske abnormalnosti. Naročitu pažnju treba posvetiti bubrežnoj disfunkciji koja može nastati zbog brojnih razloga, kao što su odlaganje lakih lanaca u tubulima ili intersticiju, hiperkalcemija, hiperuricemija, amiloidoza te primjena lijekova, posebno nesteroidnih antireumatika ili intravenoznih kontrastnih sredstava. Bolesnike treba savjetovati da izbjegavaju ove lijekove te da uzimaju dovoljne količine tekućine. 

Rizik za razvoj infekcije

U bolesnika koji primaju bortezomib postoji visok rizik za razvoj herpes zoster infekcije, pa rutinski treba primjenjivati profilaksu aciklovirom.

Bolesnici s mijelomom su imunokompromitirani zbog same bolesti i zbog djelovanja terapije, o čemu treba voditi računa te reagirati na odgovarajući način, pravodobnom antibiotskom terapijom. Rizik za razvoj infekcije je naročito izražen tijekom prvih nekoliko mjeseci uvodne terapije u novodijagnosticiranih bolesnika, pa se kod njih preporuča profilaktička primjena antibiotika tijekom prva dva mjeseca terapije. U nedostatku odgovarajućih novijih kliničkih ispitivanja još uvijek se preporuča profilaksa trimetoprim-sulfametoksazolom ili kinolonima. U bolesnika s izraženijom hipogamaglobulinemijom i čestim infekcijama preporuča se profilaktička i terapijska primjena imunoglobulina.

U bolesnika s neutropenijom ili visokim rizikom za razvoj neutropenije preporuča se terapijska, odnosno profilaktička primjena granulocitnih čimbenika rasta (G-CSF, filgrastim), a u bolesnika s anemijom primjena eritropoetina (17). U bolesnika koji primaju bortezomib postoji visok rizik za razvoj herpes zoster infekcije, pa rutinski treba primjenjivati profilaksu aciklovirom.

Zaključno o multiplom mijelomu

Mada se multipli mijelom i dalje smatra većinom neizlječivom bolešću, u zadnjih petnaest godina uslijedio je značajan napredak u rezultatima liječenja u svijetu i u našoj zemlji. Ovaj napredak može se pripisati trima novim terapijskim pristupima: transplantaciji autolognih matičnih stanica, primjeni novih lijekova s novim i potentnim mehanizmima djelovanja, talidomidu, bortezomibu i lenalidomidu, te napretku u potpornoj terapiji mijeloma, prvenstveno primjeni bisfosfonata za liječenje koštane bolesti i hiperkalcemije, a zatim i prevenciji i liječenju infekcija, bubrežnog oštećenja i sl.

Odnedavno je u primjeni ili je u kasnim fazama kliničkih istraživanja, tj. vrlo blizu šire kliničke primjene, velik broj novih lijekova, koji će vjerojatno još više poboljšati liječenje mijeloma.To su novi lijekovi iz grupe inhibitora proteasoma (karfilzomib), novi imunomodulatorni agensi (pomalidomid), monoklonska protutijela (elotuzumab, daratumumab) te još niz drugih obećavajućih lijekova.

U liječenju bolesnika koji nisu kandidati za transplantaciju dominira primjena bortezomiba, lenalidomida i talidomida. Bortezomib je vrlo djelotvoran, VMP protokolom postiže se relativno visok postotak kompletnih remisija. Bortezomibom se postiže i brz učinak. Talidomid, sam ili u kombinaciji s drugim agensima kao što je u MPT protokolu, praktična je terapija zbog peroralne primjene, a isto se odnosi i na kombinacije s lenalidomidom.

U bolesnika s velikom tumorskom masom prikladna je terapija bortezomibom zbog brzog i sigurnog terapijskog učinka. U starijih bolesnika bortezomib je djelotvoran i dobro se podnosi. U bolesnika lošijeg općeg stanja preporuča se poštedna terapija manjim dozama (MP ili novi lijekovi u nižim dozama). U bolesnika s novodijagnosticiranim mijelomom i renalnom insuficijencijom bortezomib je najbolji izbor zbog brzog učinka (uz moguć oporavak bubrežne funkcije) i nepostojanja nefrotoksičnosti. Također,  bortezomib je najbolji izbor kod bolesnika s prethodnim tromboembolijskim incidentima ili postojećim rizikom nastanka ove komplikacije. Kod bolesnika s citogenetskim abnormalnostima koje ukazuju na lošu prognozu bortezomib je također lijek izbora, obzirom da dosadašnje studije pokazuju da svojim djelovanjem uklanja loše prognostičko značenje citogenetskih abnormalnosti. U bolesnika s jako razvijenom koštanom bolesti bortezomib bi imao prednost. Zbog neurotoksičnosti talidomida i bortezomiba, u bolesnika s polineuropatijom ili anamnezom polineuropatije najbolje bi bilo primijeniti lenalidomid. 

Literatura

1. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc. 2003;78:21-33.
2. Terpos E, Roodman GD, Dimopoulos MA. Optimal use of bisphosphonates in patients with multiple myeloma. Blood. 2013a;121:3325-3328.
3. Berenson J, Lichtenstein A, Porter L, et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma. Myeloma Aredia Study Group. N Engl J Med. 1996;334:488-493.
4. Berenson JR. Bone disease in myeloma. Curr Treat Options Oncol. 2001;2:271-283. Berenson JR, Yellin O, Kazamel T, et al. A phase 2 study of pegylated liposomal doxorubicin, bortezomib, dexamethasone and lenalidomide for patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Leukemia. 2012;26:1675-1680.
5. Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, et al. First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma (MRC Myeloma IX): randomised controlled trial. Lancet. 2010;376:1989-1999.
6. Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, et al. Effects of induction and maintenance plus long-term bisphosphonates on bone disease in patients with multiple myeloma: the Medical Research Council Myeloma IX Trial. Blood. 2012;119:5374-5383.
7. Larocca A, Child JA, Cook G, et al. The impact of response on bone-directed therapy in patients with multiple myeloma. Blood. 2013;122:2974-2977.
8. D'Arena G, Gobbi PG, Broglia C, et al. Pamidronate versus observation in asymptomatic myeloma: final results with long-term follow-up of a randomized study. Leuk Lymphoma. 2011;52:771-775.
9. Terpos E, Morgan G, Dimopoulos MA, et al. International Myeloma Working Group recommendations for the treatment of multiple myeloma-related bone disease. J Clin Oncol. 2013b;31:2347-2357.
10. NCCN MM
11. Sanfilippo KM, Gage B, Luo S, et al. Comparative effectiveness on survival of zoledronic acid versus pamidronate in multiple myeloma. Leuk Lymphoma. 2015;56:615-621.
12. Terpos E, Christoulas D, Kastritis E, et al. The combination of lenalidomide and dexamethasone reduces bone resorption in responding patients with relapsed/refractory multiple myeloma but has no effect on bone formation: final results on 205 patients of the Greek myeloma study group. Am J Hematol. 2014;89:34-40.
13. Terpos E, Christoulas D, Kokkoris P, et al. Increased bone mineral density in a subset of patients with relapsed multiple myeloma who received the combination of bortezomib, dexamethasone and zoledronic acid. Ann Oncol. 2010;21:1561-1562.
14. Lund T, Soe K, Abildgaard N, et al. First-line treatment with bortezomib rapidly stimulates both osteoblast activity and bone matrix deposition in patients with multiple myeloma, and stimulates osteoblast proliferation and differentiation in vitro. Eur J Haematol. 2010;85:290-299.
15. Delforge M, Terpos E, Richardson PG, et al. Fewer bone disease events, improvement in bone remodeling, and evidence of bone healing with bortezomib plus melphalan-prednisone vs melphalan-prednisone in the phase III VISTA trial in multiple myeloma. Eur J Haematol. 2011;86:372-384.
16. Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer. 2012;48:3082-3092.
17. Palumbo A, Mina R. Management of older adults with multiple myeloma. Blood Rev. 2013c;27:133-142.