Simptomi i znaci multiplog mijeloma

Česti simptomi kojima se manifestira multipli mijelom (MM) su umor, gubitak tjelesne mase i koštana bol. Uobičajena klinička slika uključuje posljedice djelovanja na stanice koštane srži što se manifestira anemijom, povećanom podložnošću infekcijama zbog smanjenog stvaranja normalnih imunoglobulina, a važan dio kliničke slike su promjene na kostima u vidu osteoliza ili osteopenije, što može dovesti do patoloških fraktura. Obično se promjene nalaze u području zdjeličnih kostiju, kralješnice, rebara i kostiju glave. Kao posljedica osteoliza može se javiti i hiperkalcemija koja, između ostalog, zajedno s djelovanjem monoklonskog imunoglobulina uzrokuje oštećenje bubrega. 

Tablica 1. Simptomi i znaci multiplog mijeloma

INFILTRCIJA KOŠTANE SRŽI KLONSKIM PLAZMA STANICAMA	UZROK	SIMPTOMI I ZNACI
ANEMIJA	Supresija eritrocitopoeze	Umor, slabost
VISOKA KONCENTRACIJA PARAPROTEINA (u serumu i urinu)	Abnormalni monoklonski protein se pojačano stvara u mijelomskim stanicama,otpušta u krvotok te prelazi u urin	Sindrom hiperviskoznosti Oštećenje bubrega
LITIČKE LEZIJE KOSTIJU I OSTEOPOROZA	Mijelomske stanice aktiviraju osteoklaste koji razaraju kost i blokiraju osteoblaste	Koštana bol Patološke frakture
HIPERKALCEMIJA	Kalcij se iz oštećenih kostiju otpušta u krvotok	Smetenost Dehidratacija Zatvor stolice Umor, slabost
IMUNODEFICIJENCIJA	Supresija produkcije normalnih  imunoglobulina	Podložnost razvoju infekcija Produženo vrijeme oporavka nakon infekcije

Bolesnici sa simptomatskim ili aktivnim mijelomom imaju različitu pojavnost simptoma bolesti navedenih u tablici. Ukoliko koštani problemi nisu prisutni, utjecaj na kvalitetu života može biti minimalan te se simptomi poput umora, bolova u donjem dijelu leđa i učestale infekcije često previde ili krivo protumače. Dijagnoza se ponekad postavlja nakon rutinskog testiranja krvi zbog drugih razloga. U oko 20% bolesnika javlja se periferna neuropatija, kao posljedica djelovanja prisutnog monokolnskog paraproteina (1, 2). U rijeđim slučajevima, kada je koncentracija paraproteina u krvi vrlo velika, javlja se i sindrom hiperviskoznosti, s glavoboljom, konfuzijom, otežanim disanjem i krvarenjima. 

Prezentacija i klasifikacija multiplog mijeloma

Multipli mijelom samo je jedna bolest iz grupe bolesti poznatih pod nazivom monoklonske gamapatije, a svima im je zajedničko postojanje monoklonskog proteina.

Tip mijeloma se obično obilježava prema tipu imunoglobulina ili lakog lanca (kapa ili lambda) kojeg stvara maligna plazma stanica. Frekvencija različitih tipova mijeloma prati njihovu koncentraciju u perifernoj krvi; tako su najčešći tipovi mijeloma IgG i IgA. IgG proizvodi oko 60 do 70% svih mijeloma, IgA oko 20%. Manji broj IgD i IgE mijeloma je opisan u literaturi. U malog broja bolesnika mijelom ne stvara monoklonski protein, a takav oblik bolesti se naziva nesekretornim mijelomom.

Znatan broj monoklonskih gamapatija pripada drugim malignim bolestima limfocita. Izraz monoklonska gamapatija neutvrđenog značenja (eng. MGUS, monoclonal gammapathy of undetermined significance) odnosi se na nalaz monoklonskog proteina bez ikakvih drugih znakova bolesti. Zbog toga se prije ovo stanje nazivalo „benigna“ monoklonska gamapatija. Nije rijetkost, pogotovo u starijoj dobi. Kako se u jednog dijela osoba s tim nalazom ipak kasnije razvije multipli mijelom ili neka druga slična bolest, takve osobe treba periodično kontrolirati kako bi se rano otkrila transformacija bolesti.

Brojne smjernice i/ili preporuke za dijagnozu MM dostupne su na stranicama NCCN (NCCN MM),  zatim  European Myeloma Network (EMN) (3), European Society of Medical Oncoogy (ESMO) 4) i International Myeloma Working Group (IMWG, 2003). U tablici 2. prikazani su klasifikacija i dijagnostički kriteriji za MGUS, simptomatski i asimptomatski MM.

Tablica 2. Klasifikacija i dijagnostički kriteriji za MGUS, asimptomatski (šuljajući) i simptomatski mijelom te kriteriji oštećenja organa (CRAB) (4, 5)

MGUS   Potrebni kriteriji: Niska razina monoklonskog proteina u serumu <30 g/L Klonske plazma stanice u koštanoj srži <10% Nema oštećenja organa - normalne vrijednosti serumskog kalcija, kreatinina, hemoglobina, bez koštanih lezija (odsutnost tzv. CRAB kriterija)

Asimptomatski (šuljajući, „smoldering“ ) multipli mijelom Potrebni kriteriji (Ovi kriteriji definiraju stadij IA multiplog mijeloma po Durie-Salmon klasifikaciji) Monoklonski protein prisutan u serumu (IgG ≥ 30 g/L; IgA > 10 g/L) ili u urinu (≥ 500 mg/24 sata) i/ili infiltracija koštane srži klonskim plazma stanicama 10% do 60% Nema oštećenja drugih organa mijelomom ili postojanja drugih znakova mijeloma ili amiloidoze Dodatni kriterij uključuje Bence-Jones protein > 1 g/24 sata

Simptomatski multipli mijelom (aktivni MM) Potrebni kriteriji: Klonalne plazma stanice u koštanoj srži ≥ 10% uz prisutnost barem jednog od dva obilježja:  Barem jedno od sljedećih obilježja: Oštećenje organa povezano s mijelomom (CRAB) Biomarkeri -         ≥ 60% klonalnih plazma stanica u koštanoj srži -         odnos zahvaćenih i nezahvaćenih slobodnih lakih lanaca u serumu ≥ 100 -         1 fokalna lezija otkrivena s MRI

Definicija mijelomom uzorkovanih oštećenja organa (CRAB) (1 ili više): (C) Povišenje koncentracije kalcija u krvi > 2.65 mmol/L (R) Oštećenje bubrežne funkcije (serumski kreatinin >177 µmol/L ili klirens kreatinina < 40 mL/min) (A) Anemija (hemoglobin < 100g/L ili 20 g/L ispod donje granice normale) (B) Oštećenja kostiju: litičke lezije kosti ili osteoporoza na rendgenskim, CT ili PET-CT snimkama Drugo: simptomatska hiperviskoznost, amiloidoza, recidivirajuće bakterijske infekcije (> 2 epizode u 12 mjeseci

Izolirani plazmacitomi unutar kosti ili eksramedularno

U nekim slučajevima javljaju se izolirani plazmacitomi unutar kosti ili eksramedularno kao primarno mjesto razvoja bolesti. 

Solitarni plazmocitom kostiju

• Područje destrukcije kosti gdje je biopsijom dokazana klonalna proliferacija plazma stanica
• Rendgenske, MRI i/ili PET snimke kostiju na drugim mjestima pokazuju uredan nalaz
• Bez M proteina u serumu i/ili urinu
• Bez infiltracije koštane srži plazma stanicama
• Može biti multipli, s više od jedne lokalizirane zone destrukcije kosti ili ekstramedularnih tkiva klonalnim plazma stanicama. 

Ekstremedularni plazmocitom

• Karakteriziran nalazom ekstramedularnog tumora klonalnih plazma stanica
• Bez M proteina u serumu i/ili urinu ili drugih znakova mijeloma

Plazma stanična leukemija

• Više od 20% plazma stanica u perifernoj krvi ili apsolutni broj plazma stanica u krvi veći od2,0x10⁹/L
• primarna - u početku se manifestira leukemijskom slikom (oko 60% slučajeva)  sekundarna - javlja se kao leukemijska faza prethodno liječenog mijeloma.

Dijagnoza simptomatskog MM

Simptomatski MM prema sadašnjim stavovima zahtijeva uvođenje terapije, za razliku od asimptomatskog (šuljajućeg, smoldering) MM i monoklomske gamapatije neutvrđenog značenja (MGUS), gdje se preporuča samo češće ili rjeđe praćenje.

Dijagnoza simptomatskog MM temelji se na prisutnosti monoklonskog proteina (M-proteina) te značajnoj infiltraciji koštane srži s ≥ 10% klonskih plazma stanica, uz znakove oštećenja organa koji se manifestiraju  povišenim serumskim kalcijem (>2.65 mmol/L), bubrežnom insuficijencijom (serumski kreatinin >177 mmol/L), anemijom (hemoglobin < 100 g/L ili 20 g/L ispod normale) te litičkim lezijama kostiju ili osteoprozom utvrđenim rendgenskim, CT, ili PET-CT snimanjem (tzv. CRAB kriteriji) (3, 4). Obzirom da se u jednog dijela bolesnika testom imunofiksacije ne nalazi M-protein (tzv. nesekretorni MM), u najnovijim  kriterijima IMWG za dijagnozu MM ne zahtijeva  nalaz M-proteina (5)

Najnovija definicija simptomatskog mijeloma prema IMWG uz gore navedene kriterije uključuje još i postojanje nekih biomarkera maligniteta, kao što je broj plazma stanica u koštanoj srži ≥ 60%, omjer slobodnih lakih lanaca u serumu ≥ 100 ili više od jedne fokalne lezije bolesti otkrivene  MRsnimanjem (5)  Simptomatski MM prema sadašnjim stavovima zahtijeva uvođenje terapije, za razliku od asimptomatskog (šuljajućeg, smoldering) MM i monoklomske gamapatije neutvrđenog značenja (MGUS), gdje se preporuča samo češće ili rjeđe praćenje. Stoga se simptomatski MM mora jasno razlikovati od asimptomatskog MM te solitarnog ili multiplog ekstramedularnog MM (Tablica 2) (NCCN MM, 3)

U slučaju simptoma i znakova sekundarne amiloidoze dijagnostička obrada se treba proširiti biopsijom potencijalno zahvaćenih tkiva (masnog tkiva, bubrega, srca i po potrebi drugih tkiva) te obradom funkcije potencijalno zahvaćenih kritičnih organa, prvensveno bubrega i srca (Tablica 1.) (NCCN MM, 3, 5)

Literatura

1. Silberman J, Lonial S. Review of peripheral neuropathy in plasma cell disorders. Hematol Oncol. 2008;26:55-65.
2. Ropper AH, Gorson KC. Neuropathies associated with paraproteinemia. N Engl J Med. 1998;338:1601-1607.
3. Engelhardt M, Terpos E, Kleber M, et al; for the European Myeloma Network. European Myeloma Network recommendations on the evaluation and treatment of newly diagnosed patients with multiple myeloma. Haematologica. 2014;99:232-242.
4. Moreau P, San Miguel J, Ludwig H, et al. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013;24(suppl 6):vi133-vi137.
5. Rajkumar S, Dimopoulos M, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014;15:e538-e548.