Uvod

Prisustvo respiratornih simptoma varijabilne pojavnosti i intenziteta utječe na kvalitetu života bolesnika, različite stupnjeve ograničenja fizičke aktivnosti i pojave akutnih pogoršanja (egzacerbacija) bolesti koja ponekad zahtijevaju hitnu medicinsku skrb te, nažalost, mogu biti fatalna.

Astma je heterogena, kronična upalna bolest dišnih puteva. Bolest karakterizira opstrukcija dišnih puteva reverzibilnog karaktera, bilo spontano ili uz primjenu specifične farmakoterapije. Simptomi astme najčešće uključuju ponavljajuće napadaje kašlja, zaduhe, pritiska te osjećaja “sviranja”, “piskanja” u prsištu. Dijagnoza astme temelji se na anamnezi karakterističnih simptoma i dokazu varijabilnog ograničenja protoka zraka u ekspiriju, što je potrebno dokumentirati ispitivanjem testova plućne funkcije (spirometrija uz bronhodilatacijski test). Prisustvo respiratornih simptoma varijabilne pojavnosti i intenziteta utječe na kvalitetu života bolesnika, različite stupnjeve ograničenja fizičke aktivnosti i pojave akutnih pogoršanja (egzacerbacija) bolesti koja ponekad zahtijevaju hitnu medicinsku skrb te, nažalost, mogu biti fatalna. Iako je bolest uz specifično periodično ili trajno liječenje u većini slučajeva vrlo dobro kontrolirana, posljednjih 10-ak godina prepoznat je entitet takozvane teške astme.

Epidemiologija

Iako pacijenti s teškom astmom obuhvaćaju najviše jednu desetinu svih osoba s astmom, generiraju gotovo polovicu troškova zdravstvene zaštite povezane s bolešću.

Astma je i dalje jedna od najčešćih kroničnih respiratornih bolesti u svijetu. Pretpostavlja se da od astme boluje oko 300 milijuna ljudi diljem svijeta. Prevalencija je naročito visoka u razvijenim zemljama svijeta. Globalni teret astme utječe na veliki postotak opće populacije i u mnogim zemljama predstavlja značajno ekonomsko opterećenje. Samo u Europi se procjenjuje da su troškovi od oko 17 milijardi eura povezani s izravnim i neizravnim posljedicama astme. Više od polovice navedenog iznosa prisutno je zbog smanjene produktivnosti oboljele populacije. Uz navedeno, čak do 10 % ukupne populacije bolesnika s astmom, ima bolest koja se može definirati kao teška astma. Riječ je o skupini bolesnika čije liječenje i praćenje predstavlja izniman izazov medicinskim profesionalcima. Iako pacijenti s teškom astmom obuhvaćaju najviše jednu desetinu svih osoba s astmom, generiraju gotovo polovicu troškova zdravstvene zaštite povezane s bolešću.

Definicija

Teška astma je bolest koja je nekontrolirana unatoč korištenju visoke doze ICS-LABA terapije i liječenju čimbenika koji doprinose bolesti ili koja se pogoršava kada se reducira primjena visokih doza inhalacijskih kortikosteroida. Prema GINA (engl. Global Initiative for Asthma) smjernicama, teška astma zahtijeva liječenje predloženim lijekovima za korake 4 - 5 astme (visoke doze inhalacijskih kortikosteroida uz β-agoniste dugog djelovanja te antileukotriene i teofilin). Teška astme se također može definirati i kroz potrebu za uporabom sistemskih kortikosteroida za ≥ 50% vremena unazad godinu dana kako bi se spriječilo da postane “nekontrolirana“ ili koja čak ostaje “nekontrolirana“ unatoč svoj primijenjenoj terapiji.

Liječenje

Lijekovi koji se primjenjuju u liječenju astme mogu se podijeliti u dvije velike skupine: lijekovi koji brzo ublažavaju simptome bolesti te lijekovi za dugotrajnu kontrolu bolesti.

U prvu skupinu simptomatskih lijekova ubrajaju se brzodjelujući β2-agonisti, kratkodjelujući antikolinergici, metilksantini i sistemski glukokortikoidi. U drugu skupinu lijekova ubrajaju se inhalacijski glukokortikoidi, dugodjelujući β2-agonisti, dugodjelujući blokator muskarinskih receptora (tiotropij), antileukotrieni, teofilin i oralni kortikosteroidi.

Posebnu skupinu relativno novih lijekova za dugotrajnu kontrolu astme, naročito teške alergijske i eozinofilne astme, predstavljaju biološki lijekovi, koji imaju različite mehanizme djelovanja. Omalizumab (anti-IgE) sprječava vezivanja imunoglobulina E (IgE) za receptor na mastocitima i bazofilima. Mepolizumab (anti-IL-5) se veže na IL-5 ligand sprječavajući vezanje IL-5 na receptor. Reslizumab (anti-IL-5) se također veže na IL-5 ligand i time sprječava vezanje IL-5 na receptor. Benralizumab (anti-IL-5R) se veže na IL-5 receptor α uzrokujući apoptozu eozinofila i bazofila. Dupilumab (anti-IL-4R) se veže na IL-4 receptor α te time blokira signalizaciju IL-4 i IL-13.

Uloga oralnih glukokortikoida u liječenju astme

Prije 1950-ih, liječenje astme je bilo ograničeno na primjenu lijekova koji su biljni derivati ili derivati adrenalina. Ovaj se tretman sastojao uglavnom od bronhodilatatora. Razvojem ekstrakata glukokortikoida i adrenokortikotropnog hormona u McCombsovoj studiji iz 1952. godine primijećeno je značajno poboljšanje kontrole simptoma astme korištenjem glukokortikoida ili adrenokortikotropnog hormona. Utvrđeno je da oralni i parenteralni kortikosteroidi nemaju značajnije razlike u bioraspoloživosti, stoga su oralni kortikosteroidi daleko najčešća formulacija sistemskog kortikosteroida koji se danas koristi u liječenju astme. Tek početkom 1960-ih je dokazana povezanost između uspješnog liječenja oralnim glukokortikoidom i smanjenja broja eozinofila u sputumu bolesnika s astmom. Dotična spoznaja otvorila je vrata širokoj primjeni oralnih glukokortikoida kako u dugotrajnoj kontroli bolesti tako i liječenju akutnih pogoršanja bolesti (egzacerbacija). Sve raširenija primjena navedenih s vremenom je dovela do jasnog prepoznavanja nuspojava, naročito kronične primjene sistemskih kortikosteroida. Naknadni razvoj inhalacijskih kortikosteroida i spoznaja da oni mogu biti podjednako učinkoviti u većine bolesnika s astmom, doveli su do smanjenja upotrebe oralnih kortikosteroida, osim u populaciji bolesnika s teškom astmom.

Mehanizam djelovanja oralnih glukokortikoida u liječenju astme

Oralni kortikosteroidi i dalje imaju važnu ulogu u liječenju teške astme. Unatoč svojim poznatim, čestim i značajnim nuspojavama, oni i dalje ostaju jedan od ključnih elementa u liječenju teške astme.

Protuupalno djelovanje oralnih glukokortikoida ključno je za njihovu učinkovitost u liječenju astme. Pretpostavlja se da najmanje polovica svih bolesnika s astmom ima dominantno eozinofilnu upalu, uključujući većinu bolesnika s ranom pojavnom bolesti, združene s atopijskom preosjetljivošću (fenotip alergijske astme). Upravo u skupini bolesnika s eozinofilnom upalom najbolje je proučena i shvaćena učinkovitost kortikosteroida. U ovih bolesnika složena interakcija genske podloge bolesti, abnormalnog imunološkog odgovora u dišnim putovima uz oštećenje dišnih putova dovodi do razvoja astme. Pojam Th2 upale koristi je za opisivanje eozinofilnog puta upale u bolesnika s astmom, koji se razlikuje od non-Th2 upale za koju se smatra da je predominantna u neutrofilnom ili paucigranulocitnom staničnom fenotipu astme. Kortikosteroidi su učinkoviti u ciljanju brojnih elemenata Th2 (alergijskog, humoralnog) puta. Eozinofili prilično brzo reagiraju na kortikosteroide te podliježu apoptozi (zbog potisnute promotorske citokinske stimulacije). Kortikosteroidi inhibiraju transkripciju na genomskoj razini IL-4 i IL-5, čime blokiraju dio upalne, Th2 kaskade odgovorne za sazrijevanje, kemotaksiju i preživljavanje eozinofila. Međutim, oralni glukokortikoidi se široko koriste i u ne-eozinofilnoj astmi (non-Th2), iako njihova relativna učinkovitost u usporedbi s onima s eozinofilnom upalom Th2 tipa, nije niti jasna niti toliko izražena.

Dugoročna uporaba glukokortikoida i razvoj nuspojava liječenja

Oralni kortikosteroidi i dalje imaju važnu ulogu u liječenju teške astme. Unatoč svojim poznatim, čestim i značajnim nuspojavama, oni i dalje ostaju jedan od ključnih elementa u liječenju teške astme.

Trenutne GINA smjernice preporučuju postupno napredovanje u intenzitetu specifične farmakoterapije astme s ciljem primjerene kontrole bolesti. Time se nastoji na racionalan način postići redukcija simptoma bolesti te prevencija egzacerbacija. Ovaj stupnjeviti napredak obično započinje uključivanjem inhalacijskih kortikosteroida u malim dozama, a zatim, ako je potrebno, prelazi se na inhalacijske kortikosteroide u kombinaciji s dugodjelujućim β2-agonistima uz mogućnost primjene antileukotrijena i dugodjelujućeg antikolinergika, tiotropija. Navedena će terapija uspješno kontrolirati bolest u većine pacijenata. Ipak 5 - 10% bolesnika s astmom, unatoč svim navedenim farmakoterapijskim mjerama, nema dobru kontrolu bolesti. Unazad nekoliko godina, kronična (redovita, kroz dulje od 3 mjeseca) uporaba oralnih kortikosteroida bila je često jedina učinkovita opcija za one s teškom bolešću koja se prethodnim terapijskim koracima nije mogla kontrolirati.

Nažalost, kronična primjena oralnih kortikosteroida ima niz nuspojava koje su, s obzirom na pojavnost vezane uz dozu i duljinu trajanja liječenja. U najčešće ozbiljne komplikacije ubrajaju se: gubitak mineralne gustoće kostiju uz povećan rizik od patoloških prijeloma, sekundarni razvoj centripetalne pretilosti, steroidni dijabetes, metabolički sindrom, poremećaj fiziološke osovine hipotalamus-adenohipofiza-kora nadbubrežne žlijezde, relativna imunosupresija te ulkusna bolest želuca. Zbog djelomičnog mineralokortikoidnog učinka glukokortikoida može doći do razvoja hipertenzije. Prisutna je nerijetko i pojava okularnih komplikacija, poput katarakte i glaukoma. Vrlo je česta prisutnost vidljivih fenotipskih nuspojava kronične primjene oralnih kortikosteroida poput hematoma potkožja, redistribucije masti (što dovodi do pojave "mjesečevog lica" i "bivoljih grba") te kožnih strija. U ekstremnim slučajevima moguć je i razvoj značajnog volumnog opterećenja uz postupni razvoj kongestivnog zatajivanja srca. Pacijenti također mogu imati različite neuropsihijatrijske simptome kao što su depresija, nesanica, anksioznost pa čak i manija. Navedene nuspojave najčešće su prisutne kod kronične primjene doza iznad 10 mg prednizona dnevno (ili ekvivalentne doze drugog oralnog kortikosteroida), o čemu postoje čvrsti dokazi.

Kako bi se ublažili neki od ovih štetnih dugoročnih učinaka kronične primjene sistemskih kortikosteroida, nužno je praćenje koštanog statusa (denzitometrija), redovito mjerenje i praćenje vrijednosti arterijskoj tlaka, određivanje razine glukoze i lipida u krvi. Osobito se preporučuje uporaba bisfosfonata za prevenciju osteoporoze. Isto tako, nužna je i primjena gastroprotekcije s obzirom na ulcerogeni potencijal kronično primjenjivanih kortikosteroida. Ipak, oralni kortikosteroidi i dalje imaju važnu ulogu u liječenju teške astme. Unatoč svojim poznatim, čestim i značajnim nuspojavama, oni i dalje ostaju jedan od ključnih elementa u liječenju teške astme.

Nova nada u liječenju teške astme – biološki lijekovi

Iako točan patogenetski put teške alergijske astme nije još uvijek u cijelosti jasan, poznato je da su uključene brojne upalne stanice (i citokini) te da su eozinofili ključni upalni stanični medijatori. Danas su prisutni na tržištu različiti biološki aktivni lijekovi (anti-IgE, anti-IL-5(R), anti-IL-4R antitijela), indicirani za liječenje teške astme, koji interferiraju s različitim koracima Th2 upalne kaskade. Anti-IgE protutijelo, omalizumab, ipak nije pokazalo tako izraženi potencijal u kontroli teške alergijske astme da bi omogućilo potpuni prestanak uzimanja kortikosteroidne terapije. Međutim, primjena omalizumaba utjecala je za mogućnost redukcije doze oralnih kortikosteroida i samim time ublažavanja njihovih sistemskih neželjenih učinaka.

Potpuno ukidanje kortikosteroidne terapije studijski je bilo uspješnije u liječenju anti-IL-5 lijekom - mepolizumabom. Ipak, kod navedenog samo 14 % bolesnika s teškom eozinofilnom astmom uspjelo je u potpunosti prekinuti uzimanje oralnog kortikosteroida dok je u drugih bilo moguće značajno smanjenje doze. Čak 54% bolesnika, u studiji, uspješno je smanjilo dozu održavanja na ili ispod 5 mg prednizona dnevno. Protutijelo protiv IL-5 receptora, benralizumab pokazalo je još veći potencijal u liječenju bolesnika s teškom eozinofilnom astmom, gdje je 56% bolesnika moglo u potpunosti prekinuti uzimanje oralnog kortikosteroida. Sličan rezultat prisutan je pri primjeni reslizumaba u teškoj eozinofilnoj astmi koji je još dodatno pokazao značajno poboljšanje rezultata upitnika za kontrolu astme (ACQ) i upitnika za procjenu kvalitete života bolesnika s astmom (AQLQ) u usporedbi s benralizumabom.

Zaključak

Nužno je rano prepoznavanje skupine pacijenata s teškom alergijskom i eozinofilnom astmom u kojih pravodobnom i propisnom primjenom bioloških lijekova možemo učinkovito kontrolirati simptome bolesti te utjecati na kvalitetu života bez primjene ili uz primjenu najmanje moguće doze oralnih (sistemskih) kortikosteroida.

Oralni kortikosteroidi, unatoč velikim terapijskim pomacima u liječenju teške eozinofilne i alergijske astme razvojem te dolaskom na tržište bioloških lijekova, imaju i dalje vrlo važnu ulogu u terapiji održavanja i liječenju egzacerbacija bolesti. Procjenjuje se da gotovo trećina bolesnika s teškom astmom još uvijek zahtijeva dugotrajnu upotrebu oralnih kortikosteroida. U tih bolesnika oralni kortikosteroidi su i dalje jedini ili dominantan, učinkoviti farmakološki tretman za kontrolu bolesti i smanjenje učestalosti akutnih pogoršanja. Za sada se čini da je u značajnog broja bolesnika njihova primjena neizbježna. Daljnja istraživanja trebala bi dovesti do uspostavljanja ravnoteže između njihove učinkovitosti i sigurnosti primjene, naročito u kombinaciji s biološkim lijekovima.

Upravo iz tog razloga nužno je rano prepoznavanje skupine pacijenata s teškom alergijskom i eozinofilnom astmom u kojih pravodobnom i propisnom primjenom bioloških lijekova možemo učinkovito kontrolirati simptome bolesti te utjecati na kvalitetu života bez primjene ili uz primjenu najmanje moguće doze oralnih (sistemskih) kortikosteroida. Time utječemo ne samo na dobru kontrolu teške astme već i na sprječavanje vrlo ozbiljnih mišićno-koštanih, gastrointestinalnih, kardiovaskularnih, endokrinih, psihijatrijskih, okularnih, kožnih i imunološki komplikacija uzrokovanih kroničnom primjenom visokih doza oralne kortikosteroidne terapije.

Literatura

1. Matching-adjusted comparison of oral corticosteroid reduction in asthma: Systematic review of biologics. Bourdin A, Husereau D, Molinari N, Golam S, Siddiqui MK, Lindner L, Xu X. Clin Exp Allergy. 2020 Apr;50(4):442-452
2. Appropriate use of oral corticosteroids for severe asthma. Ramsahai JM, et al. Med Aust. 2018. PMID: 30453868
3. Peters SP, Ferguson G, Deniz Y, Reisner C. Uncontrolled asthma: a review of the prevalence, disease burden and options for treatment. Respir Med 2006; 100:1139-51.
4. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J 2014;43: 343-373.
5. Pavord ID, Beasley R, Agusti A, et al. After asthma: redefining airways diseases. Lancet 2018;391:350-400.
6. Brown HM. Treatment of chronic asthma with prednisolone; significance of eosinophils in the sputum. Lancet 1958;2:1245-1247.
7. Israel E, Reddel HK. Severe and difficult-to-treat asthma in adults. N Engl J Med 2017;377:965-976.
8. King GG, James A, Harkness L, Wark PAB. Pathophysiology of severe asthma: we’ve only just started. Respirology 2018;23:262-271.
9. Domingo C, Pomares X, Navarro A, et al. A step-down protocol for omalizumab treatment in oral corticosteroid-dependent allergic asthma patients. Br J Clin Pharmacol2018;84:339-348.
10. Sposato B, Scalese M, Latorre M, et al. Can the response to omalizumab be influenced by treatment duration? A real-life study. Pulm Pharmacol Ther 2017;44:38-45.
11. Bel EH, Wenzel SE, Thompson PJ, et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma. N Engl J Med 2014;371:1189-1197.
12. Hanratty CE, Matthews JG, Arron JR, et al. A randomised pragmatic trial of corticosteroid optimization in severe asthma using a composite biomarker algorithm to adjust corticosteroid dose versus standard care: study protocol for a randomised trial. Trials 2018;19:5.