Uvod

Dijabetes se danas promatra kao heterogena grupa metaboličkih poremećaja.

Kako se čini, u današnje vrijeme medicina se vraća prema holističkim osnovama, pa se niti sam dijabetes ne promatra kao izolirani poremećaj glikemije nego kao heterogena grupa metaboličkih poremećaja karakterizirana trajnom hiperglikemijom, dok je kronična hiperglikemija vezana uz poremećaj metabolizma ugljikohidrata, masti i proteina, a nastala je kao poremećaj sekrecije inzulina, njegovog djelovanja ili oboje (1).
Prije više od 2600 godina su indijski liječnici Chakrata i Susruta znali za postojanje šećerne bolesti te su čak razlikovali njene dvije podvrste. Tek je 1936. godine izašao znanstveni članak u Lancetu koji je podijelio dijabetes na dva tipa, jedan koji je zahtijevao inzulin i drugi koji ga nije zahtijevao (2). Upravo je ovaj drugi tip predmet mnogih rasprava i znanstvenih interesa.

Epidemiološki podaci

Danas govorimo o svjetskoj epidemiji šećerne bolesti jer broj oboljelih trajno raste.

Pitanje šećerne bolesti sigurno ne bi bilo toliko zanimljivo niti intrigantno da ne postoje epidemiološki podatci o njenoj učestalosti. U posljednjih godina u svijetu je uočen izraziti porast šećerne bolesti što se većinom odnosilo na tip 2, pa se smatra da postoji tzv. „svjetska epidemija šećerne bolesti“ tj. da broj oboljelih trajno raste. U svijetu se očekuje porast šećerne bolesti u zemljama koje su sada u razvoju, vjerojatno kao posljedica prihvaćanja netradicionalnih načina prehrane i mijenjanja životnih navika, a porast se očekuje više u urbanim sredinama (3).

Patofiziologija

Četiri elementa koja metabolički determiniraju dijabetes tip 2 su debljina, inzulinska rezistencija, disfunkcija sekrecije inzulina, tj. beta stanica i jača sinteza endogene glukoze.

Pojava dijabetesa tip 2 (koji čini većinu svih dijabetesa) vezuje se i uz okolišne i uz genetske faktore. Neki genetski faktori bili su dijelom „neotkriveni“ tradicionalnim načinom života. Novi stil života sa svojim negativnostima što se tiče fizičke aktivnosti i prehrane demaskiraju genetski potencijal i utječu na pojavu epidemije dijabetesa. Jedan od životnih „pokusa“ jest primjer Japanaca koji su se preselili na Havaje i Los Angeles, time uz isto genetsko nasljeđe dobili nove, potpuno drugačije okolišne faktore. Udio onih koji su oboljeli od šećerne bolesti promjenom mjesta stanovanja, time i prehrambenih navika te stila života porastao je 2-3x (4). Kakva je situacija u našoj zemlji? Jasno je da moderne civilizacijske tekovine nisu zaobišle Hrvatsku u svom negativnom kontekstu te da je veliki udio adipozne populacije posljedica promjene stila života. S oko 20% adipoznih odraslih stanovnika RH možemo se smatrati jednom od najdebljih nacija u Europi (5). Kod tipa 2 dijabetesa niz različitih, dosada neprepoznatih, nasljednih i okolišnih faktora utječu na njegovu pojavu, manifestaciju i brzinu razvoja. Etiologija nije do kraja poznata nego su poznati elementi „ mozaika“ koji ga čine. Postavka u kojoj nasljedni faktor (možda poligenski) nosi rizik, a trigerira ga okolišni (npr. način život koji dovodi do debljine) je prihvaćen model (6,7). Četiri elementa koja metabolički determiniraju dijabetes tip 2 su debljina, inzulinska rezistencija, disfunkcija sekrecije inzulina (tj. beta stanica) i jača sinteza endogene glukoze.

Inzulinska rezistencija

Debljina je vodeći uzrok inzulinske rezistencije.

Patofiziološki u dijabetesu tip 2 inicijalno nastaje inzulinska rezistencija koja je kompenzirana pojačanom produkcijom inzulina. Definira se kao rezistencija na metaboličke efekte inzulina (supresija endogene produkcije glukoze, stimulatorni učinak na periferni unos glukoze u mišiće i sinteza glikogena, inhibicija lipolize). Postoji mnogo objašnjenja kakao nastaje inzulinska rezistencija. Njeni uzroci mogu biti nasljedni i stečeni. Dok su nasljedne genetske mutacije relativno rijetke, debljina i njeni metaboličko - endokrini učinci su vjerojatno ipak vodeći uzrok inzulinske rezistencije danas. Onoliko dugo koliko je beta stanica u mogućnosti nadvladati hiperinzulinemijom inzulinsku rezistenciju, nema pojave dijabetesa. Kada se gušterača „iscrpi", javlja se intolerancija glukoze, potom i dijabetes.

Liječenje tiazolidindionima

Mogli bi reći da je inzulinska rezistencija ključni element dijabetesa tip 2 (8). Ona je u početku reverzibilna, no u jednoj točci postaje ireverzibilna (9), započinje niz godina prije pojave dijabetesa tip 2 i njegov je najbolji prediktor. Ako želimo liječiti šećernu bolest tip 2 zadirući u njenu patofiziološku osnovu potrebno je utjecati na samu inzulinsku rezistenciju. Radi navedenog godinama se istražuju lijekovi koji neće „kozmetski“ smanjiti razinu glukoze u krvi dodatno pogoršavajući hiperinzulinemiju, tj. dodatno iscrpljujući beta stanicu. U prošlom stoljeću razvila se skupina oralnih antidijabetika pod nazivom tiazolidindioni koji pokušavaju zadirati u samo počelo dijabetesa tip 2 na specifičan, visokosofisticirani način.

Tiazolidindioni – mehanizam djelovanja

Pioglitazon je selektivni ligand za PPAR gama receptore koji su dominantno izraženi u masnom tkivu.

Tiazolidindioni su skupina lijekova koji  smanjuju  inzulinsku rezistenciju intracelularnim načinom. Oni se vežu se na PPAR receptor (peroksisom proliferator aktivirani receptor) koji se nalazi u jezgri stanice. Postoje tri podvrste receptora: PPARγ , PPARб (izraženi posvuda) i PPAR alfa (ekspresija na srcu, jetri, mišiću i masnom tkivu). Radi se o nizu receptora koji spadaju u podskupinu steroidnih hormonskih receptora, a nalazi se uz receptor retinoične kiseline. Njihovom stimulacijom dolazi do promjene transkripcijskog procesa. PPARγ  receptori su dominantno izraženi u masnom tkivu. Tiazolidindioni su sintetizirani tako da imaju najveći afinitet na γ receptore. Vezujući se uz njih poput liganda tiazolidindioni  modificiraju transkripcijski proces u masnim stanicama koje se tada jače diferenciraju. Pioglitazon, tiazolidindion koji je jedini na tržištu u našoj zemlji, je selektivni ligand za PPARγ  receptor. U slučaju da nema liganda, PPARγ se veže kao heterodimer s receptorom 9-cis retinoične kiseline (RXR) pa se taj kompleks veže u promotorskoj regiji ciljnog gena. Ako je PPARg aktiviran ligandom kompleks PPAR-RXR heterodimera  rezultira pojačanom ekspresijom transkripcije gena. Ciljni geni su oni koji su odgovorni za regulaciju lipidnog i ugljkohidratnog metabolizma.

Metabolički učinci masnih stanica

Pioglitazon može podići razinu adiponektina čime dijelom anulira negativne učinke debljine, a uz smanjenje inzulinske rezistencije poboljšava glikemiju uz trajni pad HbA1c. Pioglitazon ima i druge pozitivne metaboličke učinke.

Masne stanice čine do 80% masnog tkiva. One se mogu podijeliti u dvije skupine: velike bijele masne stanice (većinom smještane centralno oko trbuha i čine bijelo masno tkivo) i male smeđe masne stanice (smještene potkožno, odgovorne za termogenezu, čine smeđe masno tkivo). Funkcionalnost adipocita bijelog masnog tkiva gubi se u debljini, dolazi do hipertrofije stanica, neravnoteže između lipogeneze i lipolize, nenormalnog odgovora između faktora koji reguliraju adipogenezu te dolazi do nedostatka signala koji reguliraju unos hrane. Bijelo masno tkivo je hormonski aktivno, no luči i niz citokina koji pojačavaju upalni odgovor. Debljina, nakupljanje masti i štetan proupalni citokinski utjecaj masnih stanica jedan je od osnovnih pokretača nastanka inzulinske rezistencije. Uz primjenu tiazolidindiona dolazi i do remodeliranja masnog tkiva prilikom čega se smanjuje broj velikih centralno smještenih adipocita, a povećava se broj malih potkožnih adipocita (10). U debljini dolazi do disregulacije mnogih adipokina koji bi potencijalno mogli imati pozitivan učinak u uspostavljanju ravnoteže nakupljanja masti kao što je adiponektin. Adiponektin je hormon koji luče stanice bijelog masnog tkiva. Dio njegove strukture jest vrlo sličan kolagenu, a dio liči na TNF- α (tumor necrosis factor α). Adiponektin pojačava aktivnost tirozin kinaze inzulinskih receptora i tako pojačava osjetljivost inzulinskih receptora. U debljini je njegova razina u plazmi snižena što za posljedicu ima razvoj inzulinske rezistencije i povećan rizik nastanka dijabetesa, nealkoholne jetrene bolesti i poremećaja disanja u snu (11). Receptori adiponektina su slični onima G skupine, a nalaze se u mozgu i perifernim tkivima. Terapija tiazolidindionima povećava razinu adiponektina u krvi (12). I u eksperimentalnih životinja i u čovjeka pokazalo se da pioglitazon može podići razinu adiponektina čime dijelom anulira negativne učinke debljine (13,14). Uz sve navedeno jasno je da uz smanjenje inzulinske rezistencije tiazolidindioni imaju učinak poboljšanja glikemije uz trajni pad HbA1c, no i druge pozitivne metaboličke učinke.

Klinička istraživanja

Skupina koja je dobivala pioglitazon i metformin imala je statistički značajnije niže trigliceride (-18.2%) i viši HDL (+8.7%) u usporedbi s bolesnicima liječenim placebom i metforminom.

Pioglitazon u dozi od 15, 30, ili 45 mg (jednom dnevno) je u studijama komparacije s placebom pokazao statistički značajno manji HbA1c (niži od 1.00 do 1.60% ) te statistički značajno nižu vrijednost glukoze natašte nakon drugog tjedna terapije (od 2,16 do 3,6 mmol/L manje) (15,16,17). U kombinaciji s metforminom, prvim lijekom izbora u liječenju tipa 2 dijabetesa koji odlično nadopunjuje svojstva pioglitazona, također se pokazao odličan učinak pioglitazona. 2000. godine provedena je studija u kojoj se tijekom 16 tjedana terapije usporedila kombinacija pioglitazon + metformin kod 168 bolesnika naspram placebo + metformin kod 160 bolesnika. Pokazalo se da je HbA1c manji za 0.83%, a glukoza natašte manja za 2 mmol/L u skupini s pioglitazonom i metforminom naspram onoj s placebom i metforminom. Međutim, osim regulacije glikemije ova kombinacija pokazala je povoljan učinka na lipidne parametre. Skupina koja je dobivala pioglitazon i metformin imala je statistički značajnije niže trigliceride (-18.2%) a viši HDL (+8.7%) u usporedbi s placebom i metforminom (18). U ekstenziji navedene studije nakon 72 tjedna skupina pioglitazon i metformin je ukupno imala pad HbA1c za 1.36% i GUK natašte za 3,5 mmol/L niži od one koja je dobivala placebo i metformin.

Kako liječiti dijabetes tip 2?

Poznavajući uzroke i mehanizme njegovog nastanka jasno je da je inzulinska rezistencija „lokot“ koji treba otključati. Birajući lijekove koji djeluju kao „ključ“ inzulinske rezistencije endogenom inzulinu dajemo mogućnost punog učinka. Težeći liječenju šećerne bolesti tražimo one lijekove koji mogu povoljno djelovati i na ostale čimbenike vezane uz inzulinsku rezistenciju.

Literatura

1. Peter H Bennet, William C Knowler. Definition, Diagnosis and clasification of diabetes mellitus p 106-113 and Glucose homeostasis in Joslin's Diabetes mellitus Kahn CR, Weir GC, King GL, Jacobson AM, Moses AC, Smith RJ, Joslin'diaetes center 2005, Boston
2. Himsworth HP. Diabetes mellitus: its differentiation into insulin-sensitive and insulin-insensitive types. Lancet 1936;1:117
3. World Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: Report of a WHO Consultation: diagnosis and classification of diabetes mellitus. Geneva: World Health Organization, 1999
4. Hara H, Egusa G, Yamakido M i sur. The high prevalence of diabetes mellitus and hyperinsulinemia among the Japanese-Americans living in Hawa2 and Los Angeles. Diabetes Res Clin Pract 1994;24
5. Baretić M. Targets for medical therapy in obesity Dig Dis. 2012;30:168
6. Halter JB, Graf RJ, Porte D Jr. Potentiation of insulin secretory responses by plasma glucose levels in man: evidence that hyperglycemia in diabetes compensates for impaired glucose potentiation. J Clin Endocrinol Metab 1979;48:946.
7. Yoneda H, Ikagami H, Yamamoto Y i sur. Analysis of early phase insulin responses in non-obese subjects with mild glucose intolerance. Diabetes Care 1992;15:1517
8. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595
9. Taylor SI. Lilly Lecture. Molecular mechanisms of insulin resistance: lessons from patients with mutations in the insulin-receptor gene. Diabetes 1992;41:103
10. Leibovitz HE, Banerji MA. Insulin resistance and its treatment by thiazolidinediones. Recent Prog Horm Res 2001;56:265
11. Weyer C, Funahashi T, Tanaka S i sur. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:19
12. Kadowaki T, Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptors. Endocr Rev 2005; 26: 439
13. Hirose H, Kawai T, Yamamoto Y i sur. Effects of pioglitazone on metabolic parameters, body fat distribution, and serum adiponectin levels in Japanese male patients with type 2 diabetes. Metabolism 2002;51:314
14. Yamauchi T, Kamon J, Waki H i sur. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med 2001; 7:941
15. Goldstein BJ. Differentiating members of the thiazolidinedione class: a focus on efficacy. Diabetes Metab Res Rev 2002; 18 :S16.
16. Gillies PS, Dunn CJ. Pioglitazone. Drugs 2000; 60:333
17. Aronoff S, Rosenblatt S, Braithwaite S, Egan JW, Mathisen AL, Schneider RL. Pioglitazone hydrochloride monotherapy improves glycemic control in the treatment of patients with type 2 diabetes: a 6-month randomized placebo-controlled dose-response study. The Pioglitazone 001 Study Group. Diabetes Care 2000; 23:1605.
18. Einhorn D, Rendell M, Rosenzweig J, Egan JW, Mathisen AL, Schneider RL. Pioglitazone hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study. The Pioglitazone 027 Study Group. Clin Ther 2000; 22:1395