Uvod

Prevalencija šećerne bolesti u Hrvatskoj 6,1 %, a incidencija poremećaja metabolizma glukoze (neprimjerena glikemija natašte) je 11,3 %.

Šećerna bolest i kronične komplikacije šećerne bolesti imaju razmjere pandemije.1 Trenutno u svijetu 366 milijuna ljudi boluje od dijabetesa, a do 2030. godine broj oboljelih od šećerne bolesti će se, prema procjenama, povećati na 552 milijuna.1 Broj oboljelih povećava se u svim državama svijeta. Alarmantno je da 80% posto svjetske populacije dijabetičara živi u zemljama u razvoju ili novoindustrijaliziranim zemljama. U ovim zemljama očekuju se najveće stope porasta broja oboljelih (1).

Republika Hrvatska na žalost, nije izuzeta iz tog trenda, te je prevalencija šećerne bolesti u Hrvatskoj 6,1 %, a incidencija poremećaja metabolizma glukoze (neprimjerena glikemija natašte) je 11,3 % (2).

Najveći broj oboljelih (preko 90 %) su bolesnici koji boluju od šećerne bolesti tipa 2. Svega oko 8% bolesnika čine bolesnici sa šećernom bolešću koji boluju od šećerne bolesti tipa 1. To je posljedica mnogobrojnih čimbenika rizika kao što je nasljedna predispozicija, prehrambene navike, debljina, nedostatak tjelesne aktivnosti što dovodi do otpornosti na inzulin, sve veće potrebe za inzulinom, posljedičnog relativnog nedostatka inzulina, odnosno konačnog zatajenja funkcije β stanica (3).

Daleko najviše pacijenata Centra za dijabetes Bjelovarsko-bilogorske županije liječeno je oralnim lijekovima (43%). Oralna sredstva sa inzulinom uzima 38 % pacijenata, a samo inzulinom liječeno je svega 15% bolesnika (4).

Uz temeljne principe liječenja (prehrana, tjelovježba), metformin je temeljna farmakološka terapija u liječenju šećerne bolesti tipa 2 (5).

Ključnu ulogu u odabiru druge linije terapije šećerne bolesti tipa 2 mora imati klinički profil bolesnika. U smjernicama krovnih svjetskih stručnih društava kao i u stručnoj literaturi naglašena je potreba individualizacije terapije te ciljeva liječenja (6).

Kao druga linija terapije u našim smjernicama za liječenje šećerne bolesti tipa 2 navode se ravnopravno starije (sulfoniluree, pioglitazon, glinidi) i novije skupine lijekova (inkretini, SGLT2 blokatori). Uvođenje inzulina predviđeno je kao sljedeći korak, nakon što liječenje kombinacijom peroralnim hipoglikemicima nema uspjeha u razdoblju 3-6 mjeseci nakon početka primjene (5).

Prikaz slučaja

Pacijent rođen 1958. godine. Šećerna bolest tipa 2. dijagnosticirana je 2009. godine u sklopu metaboličkog sindroma (hipertenzija, dislipidemija). Liječi se u Centru za dijabetes od srpnja 2011. Ne pridržava se naročito naputaka o pravilnoj prehrani, samokontrolu provodi neredovito, povremeno se kontrolirao kod liječnika obiteljske medicine koji je inzistirao na provođenju higijensko-dijetetskih mjera bez uvođenja terapije.

Pregled u srpnju 2011: tjelesna težina 101 kg, TV 172 cm, indeks tjelesne mase 34,14 kg/kvadratnom metru, HbA1c 8,2 %, RR160/90 mmHg, kolesterol 7,5 mmola, LDL 4,2 mmola. Fizikalni status na plućima i srcu uredan, kardiorespiratorno kompenziran. Nema dnevnika samokontrole glikemije. Preporučena terapija na ovom pregledu: prehrana 1700 kcal, tjelesna aktivnost u granicama mogućnosti, metformin 2x850 mg, atorvastatin 20 mg, ramipril 10 mg.

Sljedeća kontrola, prosinac 2011. godine: TT 103 kg, indeks tjelesne mase 35,14 kg/kvadratnom metru, Hba1c 8,3%, RR 150/90 mmHg,kolesterol 5,5 mmola, LDL 3,2 mmola. Dnevnik samokontrole prikazan na slici 1. U dnevniku samokontrole vidljivo da postoji hiperglikemija natašte  te naročito postprandijalno. Pacijentu je na ovom pregledu preporučena prehrana 1700 kcal, tjelesna aktivnost barem pola sata svaki dan, atorvastatin 40 mg 1 tbl navečer, ramipril/amlodipin 10/10 mg 1x1 tbl, metformin 2x1000 mg, te linagliptin 5 mg 1x1 tbl bilo kada tijekom dana.

Sljedeći pregled, travanj 2012. godine: tjelesna težina 104 kg, indeks tjelesne mase 35,14 kg/m2, HbA1c 7,4%, kolesterol 4,5 mmola, LDL 2,8 mmola, AST 23, ALT 28, GGT 13,urea 5, kreatinin 85. Kardiorespiratorno kompenziran. Uredan nalaz urina.

Slika 2. prikazuje dnevnik samokontrole iz travnja 2012. godine. Vidljiva je nešto bolja kontrola bolesti s manjim, ali još uvijek nezadovoljavajućim jutarnjim i postprandijalnim glikemijama. 

Pacijentu je ovdje predložena terapija “bazal-oral” s jednom večernjom dozom dugodjelujućeg inzulinskog analoga uz postojeću peroralnu terapiju, međutim odbija parenteralnu (injekcijsku terapiju). Na ovom pregledu propisana terapija: prehrana 1700 kcal, tjelesna aktivnost najmanje pola sata dnevno, atorvastatin 40 mg 1 tbl navečer, ramipril/amlodipin 10/10 mg, moksonidin 0,4 mg 1 tbl, pioglitazon 15 mg 1x1 tbl, metformin 1000mg 1 tbl ujutro i 2 tbl navečer, linagliptin 5mg bilo kada tijekom dana.

Na sljedeći pregled pacijent dolazi u prosincu 2012.godine. Donosi uredne nalaze fundusa, neurološki nalaz i nalaz albuminurije u urinu. Kardiorespiratorno kompenziran. Tjelesna težina 99 kg, BMI 33 kg/kvadratnom metru, HbA1c 7,1%, RR140/90 mmHg, kolesterol 4,2 mmola, LDL 2,5 mmola.

Dnevnik samokontrole glikemije pokazuje puno bolju, iako još ne i posve zadovoljavajuću regulaciju i jutarnje i postprandijalne glikemije (slika 3.).

Preporučena ista terapija kao na prošlom pregledu samo je doza pioglitazona povećana na 30 mg. 

Rasprava

U usporedbi s metforminom, pioglitazon već nakon 16 tjedana primjene pokazuje veće sniženje razine CRPa, kao i ostalih markera upale, čimbenika trombogeneze i oksidativnog stresa. Svi ti učinci imaju povoljan utjecaj na usporavanje progresije aterosklerotskih komplikacija u pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2.

Inzulinska rezistencija je temeljni patogenetski poremećaj u šećernoj bolesti tipa 2, što je vidljivo u kliničkom statusu i u ovog bolesnika. Poboljšanje inzulinske osjetljivosti može se postići primjenom metformina i lijekova koji imaju utjecaj na genetičke mehanizme. To su tiazolidindioni (glitazoni)-PPAR-g ligandi, na našem tržištu pioglitazon. Glitazoni su aktivatori nuklearnoga transkripcijskog čimbenika (eng. peroxysome proliferator-activated receptor gamma, PPAR-g) koji regulira transkripciju inzulin-odgovornih gena uključenih u kontrolu stvaranja transportera glukoze i time povećavaju unos glukoze u stanicu, transportera za masne kiseline čime se povećava unos i pohrana masnih kiselina te se povećava sinteza adiponektina što dovodi do diferencijacije adipocita. Posljedično je smanjena koncentracija glukoze i slobodnih masnih kiselina u krvi. Zbog mehanizma djelovanja, jedna od najznačajnijih nuspojava pri primjeni glitazona je porast tjelesne težine. Dijelom je to posljedica zadržavanja tekućine, što može imati utjecaja na eventualno zatajivanje srčane funkcije (5).

Kontraindikacije za primjenu pioglitazona su kongestivno zatajenje srčane funkcije bilo kojeg stupnja (NYHA I-IV), bolest jetre, teško zatajenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 4ml/min), trudnice i dojilje, dijabetička ketoacidoza, karcinom mokraćnog mjehura aktivan ili u anamnezi, hematurija (5).

U literaturi se navode mnogobrojni povoljni pleotropni učinci primjene pioglitazona kao što su povoljan utjecaj na disfunkciju epitela, sniženje arterijskog tlaka, korekcija metabolizma lipida, sniženje razine inflamatornih citokina i protrombotskih čimbenika (7). U usporedbi s metforminom, pioglitazon već nakon 16 tjedana primjene pokazuje veće sniženje razine CRPa, kao i ostalih markera upale, čimbenika trombogeneze i oksidativnog stresa (8). Svi ti učinci imaju povoljan utjecaj na usporavanje progresije aterosklerotskih komplikacija u pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 kao što je pokazano u studiji PERISCOPE -IVUS u kojoj je uspoređivana veličina promjene ateroma u pacijenata na terapiji pioglitazonom i glimepiridom (9).

Studija DURATION 4 pokazuje da je efikasnost monoterapije pioglitazonom u snižavanju HbA1c u ranoj fazi šećerne bolesti tipa 2 potpuno usporediva sa primjenom metformina, eksenatida jednom tjedno ili sitagliptina (10).

Radi svog mehanizma djelovanja koji ne iscrpljuje β- stanicu, pioglitazon je uspješniji od gliklazida u očuvanju trajnosti kontrole glikemije (11).

Poboljšanje dijabetičke dislipidemije, smanjenje rizika prijelaza na trajno uzimanje inzulina za 50%, sniženje HbA1c te sniženje arterijskog tlaka, povoljne su posljedice upotrebe pioglitazona dokazane u PROactive studiji (12).

Svi ovi povoljni metabolički učinci dovode do smanjenja smrtnosti od neželjenih makrovaskularnih događaja (12).

Tako je u PRO active studiji zabilježeno 47% manje ponovljenih moždanih udara kod pacijenata koji su već imali moždani udar, ponovni infarkt miokarda je smanjen za 28% (13). U PRISCOPE studiji zaustavljena je progresija koronarne ateroskleroze te zadebljanje intime medije karotida (CHICAGO) (13). Zabilježeno je i smanjenje mikroalbuminurije (QUARTET) te 50%-tno smanjenje rizika za hepatocelularni karcinom (13).

Ovo je naročito važno istaknuti radi usporedbe sa roziglitazonom, lijekom iz iste skupine koji je radi povećanog rizika od zatajenja srca, infarkta miokarda i ukupne smrtnosti prije nekoliko godina povučen iz upotrebe. 14 Metaanaliza kardiovaskularnih učinka učinjena na 74 reference iz najznačajnijih baza podataka (Cochrane Library, PubMed, Embase), jasno razdvaja negativan učinak roziglitazona na kardiovaskularne događaje u odnosu na pioglitazon koji ne pokazuje takav učinak (14).

Zaključak

Mehanizam djelovanja pioglitazona na patofiziološki uzrok šećerne bolesti tipa 2 uz mnogobrojne povoljne pleiotropne učinke na metabolizam čine pioglitazon moćnim lijekom za kontrolu glikemije u pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 koji se može kombinirati sa svim lijekovima za liječenje šećerne bolesti tipa 2, uključujući inzulin. Jednako tako jasni dokazi o kardiovaskularnoj sigurnosti daju liječnicima oslonac u propisivanju lijeka, naročito ako je terapija dobro indicirana. To se može procijeniti već nakon osnovnog fizikalnog pregleda uz minimum laboratorijskih nalaza i dobro uzetu anamnezu.

Literatura

1. IDF Diabetes atlas Fifth edition, Global burden of diabetes

2. Metelko Z, Pavlic-Renar I, Poljicanin T, Szirovitza L, Turek S: Prevalence of diabetes mellitus in Croatia., Diabetes Res Clin Pract. 2008 Aug;81(2):263-7.

3. Magaš S; Development of chronic complications in diabetics and potential role of food antioxidants,Kardio list 2010;(5-6):69-75

4. Magaš S : Incidence of modifiable cardiovascular risk factors and treatment of persons suffering from diabetes in the Bjelovar-Bilogora County during the period from 2001 to 2012. Cardiologia Croatica. 2013;8 (7-8): 246-53

5. Kokić S., Prašek M., Renar-Pavlić I., Rahelić D., Pavić E., Jandrić Balen M. et al: Hrvatske smjernice za liječenje šećerne bolesti tipa 2, Medix. 2011 ;Suppl 2, 8-34

6. Bailey CJ, Aschner P, Del Prato S, Lasalle J, Ji L, Matthaei S; Individualized glycaemic targets and pharmacotherapy in type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2013 May, 27

7. Defronzo RA, Mehta RJ, Schnure JJ.: Pleiotropic effects of thiazolidinediones: implications for the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus, Hosp Pract (1995). 2013 ;41(2):132-47.

8. Genovese S, De Berardis G, Nicolucci A, Mannucci E, Evangelista V, Totani L et al.: Effect of pioglitazone versus metformin on cardiovascular risk markers in type 2 diabetes, Adv Ther. 2013;30(2):190-202

9. Nissen et al. Comparison of Pioglitazone vs Glimepiride on Progression of Coronary Atherosclerosis in Patients With Type 2 Diabetes: The PERISCOPE Randomized Controlled Trial. JAMA 2008;299(13):1561-73.

10.Russell-Jones D1, Cuddihy RM, Hanefeld M, Kumar A, González JG, Chan M, Wolka AM, Boardman MK; DURATION-4 Study Group.: Efficacy and safety of exenatide once weekly versus metformin, pioglitazone, and sitagliptin used as monotherapy in drug-naive patients with type 2 diabetes (DURATION-4): a 26-week double-blind study., Diabetes Care. 2012 Feb;35(2):252-8.

11. Tan MH et al. Comparison of Pioglitazone and Gliclazide in Sustaining Glycemic Control Over 2 Years in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2005;28:544-50.

12. Dormandy JA et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised control trial. Lancet 2005;366:1279–89.

13. Schernthaner G et al. Do We Still Need Pioglitazone for the Treatment of Type 2 Diabetes? Diab. Care, Vol 36, Suppl 2, Aug 2013

14.Chen X, Yang L, Zhai SD: Risk of cardiovascular disease and all-cause mortality among diabetic patients prescribed rosiglitazone or pioglitazone: a meta-analysis of retrospective cohort studies, Chin Med J (Engl). 2012;125 (23):4301-6.